H型高血压的临床研究现状及药物治疗进展
发布时间：2023-07-10 点击：
发布：本期刊
摘 要：随着临床对高血压发病机制和危险因素研究的深入，发现了更多和高血压患者发生心血管事件相关的危险因子。半胱氨酸是近年来新发现的危险因素，高血压合并同型半胱氨酸血症被临床定义为H型高血压。本文就针对H型高血压的流行病特点、发病机制，与慢性肾病、心脑血管疾病的联系，治疗方法等进行阐述。
关键词：同型半胱氨酸；H型高血压；心血管疾病；危险因素；
高血压是临床最常见的慢性病之一，《中国居民营养与慢性病状况报告(2020版)》[1]数据显示，我国≥18岁居民高血压发病率为27.5%，高血压的防治形势较为严峻。高血压已被证实和多种心脑血管疾病相关，如冠心病、脑卒中等。半胱氨酸是近年来新发现的危险因素，其在高血压患者发生心脑血管疾病方面的作用已被证实。高血压合并同型半胱氨酸(Hcy)血症被临床定义为H型高血压。本文就H型高血压的发病机制和治疗相关进展进行综述，以期为H型高血压的临床治疗方案选择提供参考。
H型高血压的定义和流行病学特点
H型高血压是指Hcy≥10µmol/L的高血压患者，中国高血压调查数据显示，我国成年人高血压患病率为27.5%，其中3/4都是H型高血压，部分地区H型高血压发病率达到85%[2]。我国高血压患者普遍存在高Hcy血症和低叶酸现象。叶酸代谢过程中的一种关键酶——亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的677T基因型在中国高血压人群中基因表达频率为25%，远高于其他种族高血压人群，因此中国人体内的叶酸更易被代谢，从而发生低叶酸现象。高血压、高Hcy血症的协同作用使脑部缺血性疾病发生风险升高，基于此背景，H型高血压的概念被提出。
H型高血压的发病机制
目前，H型高血压发生的确切机制尚未明确，有几种假说的认可度较高。(1)氧化应激反应：高Hcy血症患者在氧化应激反应下，体内生成大量自由基，并供给血管壁内皮细胞，造成内皮细胞损伤，血管舒张物质如内源性一氧化氮、内皮素等物质的合成被阻断，导致血管扩张性下降，收缩增加，造成血压升高。(2)免疫炎症机制：炎性因子在高血压的发病、进展中的作用机制已被发现，其通过参与局部及系统性的炎性反应，损伤血管内皮细胞，降低血管对内皮依赖性舒血管物质的反应性，导致血流阻力增加，进一步加重血管损伤程度，促进动脉硬化，出现血压升高。相关研究证实，Hcy、高敏C反应蛋白(hs-CRP)、纤维蛋白原、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等因子的水平和颈动脉损伤及硬化相关[3]，而颈动脉的损伤和硬化是脑卒中的危险因素，Hcy升高属于可变性因素，调节Hcy水平对减轻颈动脉损伤和延缓颈动脉硬化进程有重要意义。(3)血栓前状态：即先天或后天获得性因素所致的血液处于高凝的病理状态，是身体血栓形成的高风险状态，是在凝血功能紊乱、血液流变学改变、血小板改变以及血管内皮细胞损害等因素综合作用下形成的，纤溶和凝血失衡对血栓形成了有利的病理状态。血栓前状态的发生和发展可以贯穿H型高血压的全过程。目前对于这种病理状态的检查指标很多，包括组织型纤溶酶原激活剂、内皮素-1、血栓素B2、血栓调节蛋白等。(4)MTHFR的677T基因突变：MTHFR是5,10-亚甲基四氢叶酸到5-亚甲基四氢叶酸的还原酶，受体内Hcy与叶酸水平的调节。相关研究指出，当人体摄入叶酸过少，MTHFR的677T基因发生突变，可导致血浆Hcy浓度上升，而高Hcy血症通过诱导血管内皮细胞受损、细胞免疫炎症等机制，降低血管顺应性，而使血压升高[4]。
H型高血压与心脑血管疾病、慢性肾病的关系
H型高血压与心血管疾病之间的关系：高Hcy血症是冠状动脉粥样硬化的重要危险因素，若冠状动脉发生粥样硬化性改变，则表现为冠心病；若大动脉发生粥样硬化性改变，则可发生动脉瘤、主动脉夹层等严重心血管事件，危及患者生命。H型高血压引起心血管疾病的可能机制：(1)血管内皮细胞损伤：高Hcy血症氧化应激反应产生大量自由基，导致血管内皮细胞损伤，而血管内皮损伤是血管粥样硬化的重要前提。(2)H型高血压影响血小板功能：高Hcy血症对血小板黏附、聚集有促进作用，最终引起血小板的聚集和血栓形成，导致动脉狭窄。(3)H型高血压对胰岛的抵抗作用：胰岛素抵抗状态是动脉粥样硬化的独立危险因素之一，相关研究发现，胰岛素抵抗患者血浆Hcy水平显著高于一般人群[5]。
H型高血压与脑血管疾病的关系：目前，针对Hcy和脑血管疾病之间的关系研究主要集中于脑卒中方面，其机制：(1)高Hcy血症可诱导凝血因子Ⅴ、Ⅻ，影响血清前列腺素浓度，导致血小板大量聚集，增加纤维蛋白原生成，打破体内纤溶-凝血平衡状态，导致身体处于血栓前状态，若合并诱发因素，则脑组织可因局部血管狭窄或阻塞，发生缺氧缺血性改变[6]。(2)高Hcy血症可通过促进过氧化物和自由基生成，造成血管内皮损伤，并抑制内皮细胞DNA合成，造成内皮功能损害，改变内皮细胞骨架结构，从而诱导一系列病理生理改变，造成颈动脉和颅内动脉粥样硬化改变。(3)高Hcy血症还与高血糖有协同作用，可进一步加重高血糖患者全身微血管和大血管病变程度，加重血管内皮损伤。(4)H型高血压和脑卒中的发生存在关联，相关研究指出，H型高血压患者补充叶酸能够显著降低脑卒中风险，且补充叶酸后，患者血浆Hcy浓度明显降低，脑卒中病死率也进一步下降，因此认为血浆Hcy浓度可以作为脑卒中患者的危险预测因子[7]。
H型高血压与慢性肾病的关系：目前，慢性肾病已经成为全球性公共卫生问题，发病率有逐年升高的趋势，其可伴随钙磷代谢紊乱、心血管疾病等多种并发症，心血管疾病是慢性肾病的常见并发症，也是慢性肾病患者的主要死因[8]。有研究发现，高Hcy血症可通过影响内皮细胞功能的机制参与到高血压发生发展过程中，同时和慢性肾病患者肾功能损害相关[9]。H型高血压损害肾脏的机制目前尚未完全阐明，可能和氧化应激和炎性反应等因素相关。氧化应激损伤血管内皮细胞，导致肾脏内NO生成减少，并降低其生物利用度，增加肾脏血管阻力，导致肾脏发生缺血缺氧性改变，加重慢性肾病患者的肾脏损害[10]。炎性标志物如hs-CRP、TNF-α、白细胞介素-1、NLRP3(炎症小体，属于多蛋白复合物)等可预测慢性肾病患者心血管事件发生以及死亡率，慢性肾病患者体内存在的持续炎性反应本身就可促进肾纤维化的发生与发展。
H型高血压的治疗
目前，关于H型高血压的治疗主要集中在改善患者生活方式和饮食习惯、补充叶酸和维生素、降压药物等方面。
生活方式：指导患者形成健康的生活习惯，在日常生活中不熬夜、注意劳逸结合、确保充足的睡眠时间。
饮食习惯：注意不可暴饮暴食，每日盐、脂肪、蛋白质的摄入均衡，严禁吸烟饮酒，多食用高维生素食物。
叶酸：补充叶酸是降低Hcy水平的主要治疗方案。未合并心脑血管疾病的高血压患者，建议在降压治疗的基础上补充叶酸；合并心脑血管疾病的高血压患者，因尚无证据支持补充叶酸对患者有害，所以同样推荐补充叶酸。相关研究指出，0.8 mg/d的叶酸，用于降低Hcy水平的效果较佳[11]。
维生素：Hcy在细胞中主要通过两种途径代谢，其一是以维生素B6为辅助酶，在胱硫醚催化下和丝氨酸发生聚合反应，形成胱硫醚；其二是以维生素B12、叶酸为辅酶，在MTHFR催化下，甲基化形成蛋氨酸。相关研究指出，约有2/3的高Hcy血症患者存在≥1种的维生素缺乏[12]。因此，除了补充叶酸外，适量补种维生素也能有效降低Hcy浓度。相关研究显示，在降压基础上给予维生素B610 mg/d、叶酸2 mg/d、维生素B12200µg/d的方案治疗H型高血压，干预1个月，补充维生素组Hcy水平显著低于未补充维生素组[13];1年后随访，补充维生素组收缩压水平及收缩压变异性均低于未补充维生素组。提示适量补充维生素和叶酸能降低H型高血压患者血浆Hcy水平，降低血压变异性。可能原因：(1)叶酸、维生素B群在Hcy酶的分解中发挥了关键的辅助作用，这些微量元素含量的降低，导致相关酶活性下降，促使血浆中Hcy浓度升高，从而导致氧化应激反应以及血管内皮损伤，而补充叶酸和维生素B群能够从源头阻断这种恶性循环。(2)维生素B群可以增加前列腺素水平，降低全身平均动脉压，降低血管静息张力，从而增加局部血流。(3)维生素B群还能减少内皮素与血栓素A2对血管内皮细胞的毒性作用。
降压药物：依那普利是目前治疗H型高血压的一线药物，有效性已经得到临床证实。依那普利叶酸片是复方制剂，其中依那普利为血管紧张素转移酶抑制剂，通过作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统降低血压；而外源性的叶酸补充可以促进Hcy甲基化，从而降低血清Hcy水平。且依那普利叶酸片相较于单独使用依那普利和叶酸片，能进一步提高患者治疗依从性，经济性更好。
小结
鉴于H型高血压在国内的高发特点，寻找有效的防治措施尤为必要。但其发病机理尚不明确，亟须深入的基础试验为精准用药奠定理论基础。
