临床药师参与1例肾病综合征并严重低蛋白血症患者的药学监护
发布时间：2021-01-07 点击：
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1 资料与方法
1.1 临床资料
患者，男性，32岁，体重60 kg，因“反复颜面及双下肢水肿10年，再发1月”入院，诊断为肾病综合征，乙肝病毒携带。此次发病在当地医院检查发现低蛋白血症及蛋白尿，具体值不详，经激素治疗后效果不佳。入院查体：体温36.4 ℃，脉搏109次/min，呼吸20次/min，血压135/90 mmHg。神志清楚，精神偏差。颜面部浮肿，右手中指、食指甲床见淤血。眼睑浮肿，巩膜无黄染，结膜无充血水肿，对光反射灵敏。颈软，无抵抗，心率109次/min，律齐，心音正常，心脏各瓣膜听诊区未闻及杂音。移动性浊音阳性，肾区位置无叩痛。双下肢中度水肿。
1.2 治疗过程
入院即给予：①甲泼尼龙琥珀酸钠（40 mg，静脉滴注，1次/d）抗免疫；②先给予白蛋白注射液（10 g，静脉滴注，立即）扩容后，再加呋塞米注射液（40 mg，静脉推注，立即）联合消水肿；③阿托伐他汀钙片（20 mg，口服，每晚上1次）调节血脂；④拉米夫定片（100 mg，口服，1次/d）抗乙肝病毒；⑤碳酸钙D3片（0.5 g，口服，2次/d）预防骨质疏松；⑥奥美拉唑肠溶胶囊（20 mg，口服，1次/d）护胃。第2 d：查血生化：ALT 11 U/L，AST 18 U/L，白蛋白7.6 g/L，补体C3 42.99 mg/dl；凝血分析：活化部分凝血活酶时间63.10 s，（AT3）AT-Ⅲ 56.6%，D-二聚体1.26 mg/L；尿蛋白阴性。第3 d：查尿总蛋白为49.95 mg/24 h，复查血分析正常；第8 d：复查血分析正常；血生化示钙1.64 mmol/L，白蛋白10.2 g/L，肾功能正常；尿分析示尿蛋白（+）；查尿总蛋白668.2 mg/24 h。
2 用药分析及药学监护
药师一方面与患者进行交流，询问患者的现病史、既往病史、用药史和过敏史，并做好生活、饮食教育；另一方面与经管医师进行沟通，结合检查结果、临床诊断和初诊治疗方案，制定出相关的药学监护计划。重点对抗免疫、利水消肿，降血脂、抗乙肝病毒的药物选择进行分析讨论，以及对药物的相互作用、剂量、给药途径以及可能出现的不良反应进行监护。
2.1 糖皮质激素的应用
肾病综合征的治疗通常以糖皮质激素泼尼松抑制免疫为主。但是，甲泼尼龙琥珀酸钠与泼尼松相比有明显的优势：①效价高，能够较快地降低患者的尿蛋白水平及提高患者的血浆白蛋白的水平；②与血浆蛋白的结合较少，低蛋白水平时对其血药浓度的影响小；③盐皮质激素样作用弱，水钠潴留副作用较小[1-2]。故临床药师建议使用甲泼尼龙琥珀酸钠。激素在用于肾病综合征时应足量，甲泼尼龙琥珀酸钠静脉滴注或推注时，一般计量每次10～40 mg，最大剂量可用至根据患者的体重30 mg/kg来确定。该建议医师采纳，给予甲泼尼龙琥珀酸钠注射液40 mg/d，患者病情得到有效控制。
长期应用激素会减少胃黏膜分泌，使胃黏膜自我保護与修复能力降低，诱发胃溃疡而影响进食高蛋白，进而影响低蛋白血症的改善，故临床药师建议给予奥美拉唑预防消化溃疡的发生，严重低蛋白极易造成其血药浓度偏高而发生不良反应，因此建议每天给予1次最小的口服剂量20 mg；为预防长期使用糖皮质激素引起的骨质疏松，临床药师建议加服碳酸钙D3片。主管医师同意并采用了以上方案，整个治疗期间未发生消化系统不适，凝血功能异常等不良反应。
2.2 抗凝药物的应用
NS患者体内往往处于高凝状态，且高凝状态的强度与低白蛋白血症的严重程度也有关，在血浆白蛋白（Alb）<20 g/L时，血栓栓塞的危险性大大增加[3]。本例患者入院时白蛋白只有6.8 g/L，为严重的低蛋白血症，更应积极进行抗凝预防。
目前本院常用NS预防性的抗凝药物主要为低分子肝素及华法林，但华法林治疗窗窄，与多种食物及药物存在相互作用，且容易结合血浆蛋白[4]。在严重的低蛋白血症的情况下，剂量与效应的关系无法预测，明显影响其疗效及增加不良反应的发生。另外，使用华法林需频繁监测凝血功能。而低分子肝素与血浆蛋白亲和力不高，严重低蛋白血症对其血药浓度影响不大，故其抗凝效果相对稳定，治疗时一般无需实验室监控凝血功能。医师综合考虑后，给予低分子肝素钙4100 U/d抗凝预防治疗，整个治疗期间未出现凝血功能异常。
2.3 降脂药物的应用
高脂血症是NS主要临床特征之一。研究表明，持续的高脂血症不仅能增加动脉粥样硬化和冠心病的危险，而且可引起肾小球硬化，加速肾功能的损伤，高脂血症的治疗是相当必要的[5]。患者入院时总胆固醇6.8 mmol/L，甘油三酯2.67 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇4.86 mmol/L，提示高血脂。
在选择降脂药物时，医师习惯性给予最为经典和有效的降脂药物阿托伐他汀钙，其能够高效地竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶还原酶（HMG-CoA）而发挥调血脂的作用。但值得注意的是：该患者血浆白蛋白极低，而阿托伐他汀的蛋白结合高达98%以上，这会明显地增加血浆中游离的阿托伐他汀分子含量，进而大大增加了肝毒性和横纹肌溶解等不良反应的发生[6]。因此，临床药师嘱医师密切监测患者肝功能和肌酶，每隔5 d查1次。整个治疗期间，患者未出现未厌油、小腿胀痛等不适。此外，肝细胞中HMG-CoA中还原酶在夜间活性增高，晚间睡前他汀类药物可产生最大降脂效应。嘱患者每晚睡前口服阿托伐他汀钙片1片。
2.4 利尿剂及白蛋白的应用
严重低蛋白血症时，体内血浆渗透压低和血容量不足，一方面，导致血管内的水分将往组织间隙扩散加重NS患者的水肿程度；另一方面，将减少袢利尿剂进入肾小管腔，往往造成利尿剂抵抗现象[7]。此外，有研究表明NS患者当呋塞米和白蛋白联用时比单用白蛋白或单用呋塞米的尿量、尿钠和尿氯的排泄都增高，同时也增加肾小球滤过率[8]。综合考虑后，医师采纳了临床药师的建议，联合使用呋塞米和白蛋白，并且先使用白蛋白提高血浆胶体渗透压及扩容后再使用呋塞米利尿，水肿好转。
2.5 抗病毒药物的应用
该患者表面抗原（HBsAg）阳性，乙肝DNA-HBV复制，提示合并有乙型肝炎病毒（HBV）感染并复制活跃，必须积极的抗病毒治疗，否则将导致肝脏损害加重，甚至出现肝功能衰竭，危及生命。
拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦为目前抗乙肝病毒疗效较好的药物，且这三种药物的结合率均低于36%，严重低蛋白血症对这些药物的影响都较小，因而三者均适合该患者的治疗。但是，拉米夫定片需要长期使用，导致病毒出现变异及耐药性的发生率较高，若此时加用阿德福韦酯联合治疗，可快速抑制病毒复制更能减少耐药发生；但是阿德福韦酯长期应用也具有肾毒性，造成肾小管的损害；恩替卡韦基本无肾脏毒性，且抗病毒能力是三者中最强的，但是价格也比前两者高[9]。综合上述，临床药师结合患者的经济状况，建议改用恩替卡韦片0.5 mg，1次/d。医师采纳了临床药师建议使用恩替卡韦片。
3 讨论
严重低蛋白血症时，药物结合部位性质发生改变，降低了药物与血浆蛋白的结合，使体内分布容积增加，导致药物从血浆中清除下降，生物半衰期延长，游离药物浓度增加，从而增加了药物的不良反应[10]。因此，选用药物时务必优先关注其血浆蛋白结合率高低，尽量选取低结合率的药物，并密切监测药物的不良反应。
临床药师的药学服务工作贯穿于患者整个治疗过程中，体现了临床药师对临床治疗的价值。对于糖皮质激素的应用，临床药师依据患者病情建议加足激素，以确保患者起始足量，免疫抑制的效果明显；为预防严重低蛋白血症引起的高强度的高凝状态，临床药师积极建议使用抗凝药，且医师同意采纳了给予低分子肝素钙抗凝治疗，大大降低了血栓栓塞的风险；对于利尿剂的应用，医师听从药师建议先使用了白蛋白扩容再使用利尿剂，消除水肿效果明显。
