RANBP2基因突变致家族性急性坏死性脑病患儿的诊治并文献复习
发布时间：2021-02-02 点击：
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摘 要：目的 探讨RANBP2基因突变致家族性急性坏死性脑病(ANE1)的临床特征、诊治及预后。方法 选择2018年1月及2019年3月,于北京儿童医院(患儿1)及四川省妇幼保健院(患儿2)确诊的2例RANBP2基因突变所致ANE1患儿为研究对象。回顾性分析其临床病例资料,包括临床表现、实验室检查结果、头颅MRI特征、治疗及随访结果等。同时,检索国内外数据库中RANBP2基因突变所致ANE1患者相关文献进行复习。本研究遵循的程序符合2013年修订的《世界医学协会赫尔辛基宣言》要求。结果 (1)临床病例资料:患儿1系发热后头痛、嗜睡、精神反应差、表情淡漠、直线行走不稳、近期记忆力下降;患儿2系甲型流感病毒感染后,出现发热、头痛、呕吐、进行性意识障碍伴面瘫。2例患儿头颅MRI检查均提示丘脑、岛叶、脑桥、外囊等多部位对称性损害,部分囊性改变。基因检测结果显示,2例患儿均为RANBP2基因第12外显子c.1754 C>T(p.Thr585Met)杂合错义突变;经丙种球蛋白、糖皮质激素调节免疫功能治疗,以及“线粒体鸡尾酒疗法”修复线粒体功能等治疗后,患儿颅内病灶均好转,精神及运动能力均恢复。(2)文献复习:总结文献报道的74例及本组2例RANBP2基因突变所致ANE1患者临床特征如下。其发病年龄为5个月至40岁,首发年龄中位数为3.5岁,男女患者比例为35∶41。其主要临床表现中,发热为82.5%(47/57),癫痫发作为81.1%(43/53),局灶性神经功能障碍(FND)为28.6%(8/28),脑病为93.4%(71/76);脑脊液蛋白升高(EP)为90.3%(56/62),脑脊液细胞数增多(Pl)为28.6%(8/28)。患儿头颅MRI/CT检查提示的病变部位,主要位于丘脑(83.1%,49/59),脑干(72.9%,43/59),颞叶(71.2%,42/59),小脑(26.3%,5/19),脊髓(13.8%,4/29),基底节(8.5%,5/59)。结论RANBP2基因突变所致ANE1,具有典型临床症状和特征性头颅MRI表现,临床对发热性疾病伴丘脑等部位对称性损害患者,应注意本病可能。对疑似该病的患者,应尽早进行RANBP2基因检测,将有助于明确本病诊断、进行合理治疗并改善患者预后。
关键词：急性发热性脑病 家族性 Ran结合蛋白2 磁共振成像 遗传学 突变,误义 丘脑 儿童
急性坏死性脑病(acute necrotizing encephalopathy, ANE)是以呼吸道或胃肠道等急性感染后出现发热,伴意识障碍和(或)癫痫发作为特征的疾病,头颅MRI检查已证实ANE为涉及丘脑、脑干、小脑和白质的对称病变,可致患儿预后不良及死亡率增高[1]。多数ANE发病具有散发性、单相性特点。2003年,Neilson等[2-3]首次报道一个多代发病的常染色体显性遗传家族性急性坏死性脑病(familial acute necrotizing encephalopathy, ANE1),该家系中≥3代中,有11例该病患者,均在发热后出现呕吐、癫痫发作或身体姿势异常、精神状态改变及昏迷,其中2例死亡,5例出现神经系统后遗症,4例康复。该家系致病基因由国际人类基因组织(The Human Genome Organisation,HUGO)基因命名委员会命名为RANBP2,在线《人类孟德尔遗传》(Online Mendelian Inheritance in Man,OMIM)基因编号为601181,定位于2q13[4-5]。此后,世界各地均有个例或小样本RANBP2基因突变所致ANE1患者的文献报道[6-7]。目前认为ANE1主要是由于编码核孔成分Ran结合蛋白2的RANBP2基因错义突变导致的遗传性疾病[2-7],仅在极少数情况下未发现RANBP2基因突变[8]。本研究对2例RANBP2基因突变致ANE1患儿的临床病例资料进行回顾性分析,同时进行该病患者相关文献复习,旨在提高临床医师对该病的认识,以改善该病患者预后。现将研究结果报道如下。
选择2018年1月及2019年3月,于北京儿童医院及四川省妇幼保健院确诊的各1例RANBP2基因突变所致ANE1患儿为研究对象(患儿1、2),其年龄分别为10岁4个月和6岁5个月。本研究遵循的程序符合2013年修订的《世界医学协会赫尔辛基宣言》要求。并且征得受试儿监护人知情同意。
1.2 方法
1.2.1 急性坏死性脑病及家族性急性坏死性脑病诊断标准
对ANE的诊断标准[1]:①病毒性热病后,发生急性脑病,迅速出现惊厥、意识障碍;②脑脊液检查细胞计数正常,常见脑脊液蛋白水平升高>0.45 g/L(正常值为0.20～0.40 g/L);③影像学检查可见对称性、多灶性脑损害,累及双侧丘脑(100%)、上脑干被盖、侧脑室周围白质、小脑髓质、内囊、壳核,不累及神经中枢其他区域;④血清转氨酶水平增高,血氨和血糖水平正常;⑤排除相似疾病:从临床表现需鉴别诊断的疾病包括绝大部分细菌及病毒感染、暴发性肝炎、中毒性休克、溶血尿毒综合征、Reye综合征、中暑及脑病综合征;从影像学检查结果需鉴别诊断的疾病包括亚急性坏死性脑病,戊二酸血症,婴儿纹状体坏死,韦尼克脑病,CO中毒,急性播散性脑脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis, ADEM),急性出血性脑病,以及其他类型的脑炎、血管炎、动静脉梗死。ANE1诊断标准[2-3,7]:①病毒性热病后发生急性脑病,迅速出现精神状态改变、昏迷、惊厥和局灶性神经功能障碍(focal neurological deficit,FND);②脑脊液检查结果,细胞计数正常,蛋白水平升高>0.45 g/L;③头颅MRI检查可见多灶性病变,呈对称或不对称的丘脑、外囊或脑干病变;④支持ANE1诊断的其他条件包括如下任一情况:患者基因检测结果发现RANBP2基因突变,并且排除其他类似疾病,如脑炎、ADEM等;有反复发生发热后脑病或惊厥发作史;患者的一级亲属及其他亲属发热后不明原因神经功能障碍。
1.2.2 文献检索策略
以“acute necrotizing encephalopathy”“acute febrile encephalopathy”“familial” “ANE” “ANE1” “RANBP2”“家族性急性坏死性脑病”等为关键词,对中国知网数据库、万方数据知识服务平台、维普中文期刊服务平台、PubMed文献数据库中,关于RANBP2基因突变所致ANE1患者的相关文献进行检索,本次文献检索的检索年限设定为上述数据库建库至2019年12月。对原始文献报道中提到RANBP2基因突变的参考文献,亦进行了筛选。
1.2.3 分析方法
①回顾性分析本组2例RANBP2基因突变所致ANE1患儿的临床表现、实验室检查结果、头颅与全脊髓MRI特征、治疗及随访结果等临床资料。②对检索到的ANE1相关文献进行复习,对ANE1患者的发病年龄、性别、发热、癫痫发作、FND、脑病表现、脑脊液检查结果,以及头颅MRI/CT检查等进行分析。
患儿1:女性,10岁4个月,汉族,因“头痛伴嗜睡10 d”,于2018年1月收入北京儿童医院。①病史采集:入院前10 d,患儿出现头晕、持续性前额胀痛;伴恶心、非喷射性呕吐1次,呕吐物为胃内容物;视物模糊,无视物旋转及耳鸣;精神反应差,嗜睡,近期记忆力下降。入院前12 d有反复发热,热程2 d,体温最高38.8 ℃,口服布洛芬退热处理可降至正常;患儿病后精神反应差、嗜睡、饮食较差。既往无惊厥、意识障碍等病史,无脑炎或脑病等家族史。入院前9 d,曾于当地医院接受脑电图检查结果显示,额、颞区慢波活动增多;脑脊液检查结果显示,蛋白水平增高,为0.49 g/L,蛋白定性为弱阳性,细胞计数正常。当地医院给予氟氯西林抗感染、甘露醇降颅压等治疗5 d,病情好转后自动出院。②入院查体:神志清,反应差,表情淡漠,步态正常,走直线不稳,对答切题。定向力、理解力、计算力正常,近期记忆力下降,双眼睑轻度下垂,遮瞳1/5,双眼裂等大,双眼外展受限,左眼外展露白约为3 mm、右眼约为1 mm,双侧瞳孔等大,直径为4 mm,直、间接对光反射均存在;调节反射、辐辏反射无异常,眼震(+)。其余查体结果无异常。
患儿2:男性,6岁5个月,藏族,因“反复呕吐、头痛伴中、低热7 d,进行性意识障碍4 d”,于2019年3月收入四川省妇幼保健院。①病史采集:入院前7 d,患儿因受凉后出现呕吐、头痛、低热(体温37.5 ℃),当地医院给予奥司他韦等治疗3 d后病情好转。仍有非喷射状呕吐,伴发热,体温最高为38.3 ℃,头痛,意识由精神差、嗜睡进展为浅昏迷,食欲差,小便量少。既往无惊厥、意识障碍等病史;家族中哥哥运动笨拙,母系一表兄死于癫痫发作,无脑炎或脑病等家族史。②入院查体:嗜睡,Glasgow评分为10分(疼痛刺激睁眼2分、言语偶有错乱4分、对疼痛刺激躲避反应4分),双侧瞳孔等大等圆,直径约为3 mm,对光反射灵敏,面色欠红润,口角略向右侧歪斜,左侧鼻唇沟变浅;四肢肌力检查不能配合,肌张力减弱;腹壁反射、膝反射未引出,提睾反射减弱,双侧巴氏征阳性。其余查体结果未见异常。
2.2 本组2例患儿入院后相关检查结果
患儿1检查结果如下。①脑脊液检查:常规、生化、细菌涂片找菌丝及孢子、革兰染色、墨汁染色及抗酸染色均无异常,肺炎支原体抗体检测呈阴性;EB病毒抗体4项示EB-NA-IgG(+)、EB-VCA-IgG(+),其余2项抗体检测均为阴性;肠道相关病毒、单纯疱疹病毒、EB病毒及巨细胞病毒核酸检测,均呈阴性。②血+脑脊液检查:免疫组化6项(含抗谷氨酸受体NMDA/AMPA1/AMPA2型抗体IgG、抗富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1抗体IgG、抗接触蛋白关联蛋白2抗体IgG及抗GABAB受体IgG),均呈阴性;抗AQP-4/NMO/MOG抗体,GM1/GD1b/GQ1b-IgG,OB/SOB及副肿瘤抗体(含Hu、Yo、Ri抗体),均为阴性。③以下项目均正常:血常规、肝肾功、电解质、心肌酶谱、血氨、乳酸、同型半胱氨酸、铜蓝蛋白、甲状腺功能5项、凝血功能5项、血清维生素B12、血清叶酸、癌胚抗原、甲胎蛋白、抗甲状腺抗体、抗核酸抗原抗体谱、抗双链DNA抗体、抗可溶性抗原抗体谱、免疫球蛋白(immunoglobulin, Ig)及T淋巴细胞亚群检测。④血清弓形体病、其他病毒、风疹、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒(TORCH)抗体检测:除风疹病毒-IgM呈阳性外,其余项目均呈阴性。⑤超声检查:腹部肝、胆、胰、脾超声,心脏彩色多普勒超声,全身(双上肢、双下肢、颈、腹、肾)动脉超声检查结果,均未见明显异常。⑥MRI检查:头颅常规MRI检查结果示双侧基底节区体积较同龄同性别正常个体略小,双侧外囊及屏状核、岛叶区域见异常信号并部分囊变,伴周围胶质增生或水肿,双侧丘脑及大脑脚、脑桥、双侧乳头体及视神经颅内段T2WI及T2WI-FLAIR序列信号增高;磁共振波谱学(magnetic resonance spectroscopy,MRS)序列示脑桥、海马、双侧丘脑与屏状核区病变区N-乙酰天门冬氨酸(N-acetylaspartate, NAA)峰值,以及NAA/肌酸比值与正常对照处比较,均有不同程度减低,胆碱峰值、胆碱与肌酸比值(胆碱/肌酸)与正常对照处比较,均有不同程度增高,出现乳酸峰,右侧屏状核区脂质峰增高,提示病变区神经元损伤或功能障碍及胶质增生,膜代谢增加;全脊髓常规MRI检查,未见异常信号;头颅MRI血管成像及脑血流图,均未见异常。⑦视觉诱发电位及脑电图:闪光视觉诱发电位,未见特征性改变;2 h视频脑电图,未见明确异常。⑧血、尿代谢筛查:无特异性异常改变。
患儿2检查结果如下。①病原学检查:鼻咽拭子流感病毒抗原快速检测示甲型流感(FluA)及血清FluA病毒IgM抗体,均呈阳性。②以下项目正常:动脉血气分析、血常规、肝功能、肾功能、电解质、心肌酶谱、乳酸、血氨、凝血功能5项、甲状腺功能5项、同型半胱氨酸及铜蓝蛋白测定。③头颅MRI常规及增强检查:可见双侧大脑半球对称,双侧岛叶、边缘间脑结构、双侧颞叶深部局部、脑桥、中脑可见斑片状异常信号,与基底节分界清,累及外囊,内囊未见受累,病变区T1WI呈低信号,T2WI及T2WI-FLAIR呈高信号,DWI外囊及背侧丘脑部分呈高信号,增强后未见明显强化;各脑室、脑池大小、形态尚正常,提示双侧边缘系统及间脑系统多灶性病变异常信号(图1)。④脑脊液检查:白细胞计数正常,蛋白水平增高,为0.61 g/L,蛋白定性呈弱阳性,抗酸染色及墨汁染色涂片未见异常;单纯疱疹病毒、巨细胞病毒、水痘-带状疱疹病毒、流行性乙型脑炎病毒及结核分枝杆菌核酸检测结果,均呈阴性;单纯疱疹病毒、巨细胞病毒、风疹病毒、EB病毒及肠道病毒抗体检测结果,均呈阴性;细菌培养结果呈阴性;脑脊液白蛋白及Ig定量分析、IgG生存指数、IgG型寡克隆区带均未见异常。⑤血+脑脊液检查:免疫组化6项(检测项目同患儿1),均呈阴性;抗AQP-4/NMO/MOG抗体,均呈阴性。⑥住院7 d后复查头颅MRI:可见双侧边缘系统及间脑系统多灶性病变异常信号;与治疗前头颅MRI检查结果比较,可见第三脑室旁间脑、双侧颞叶深部、脑干病变范围较治疗前部分缩小,双侧岛叶病变范围较治疗前稍增大并部分软化;MRS结果示双侧大脑病变区NAA峰减低、胆碱峰升高,以左侧更重(图2)。⑦全脊髓常规MRI检查,未见明显异常;眼底检查结果正常。⑧视频脑电图检查:双侧额、颞区弥漫性慢波活动,枕区节律为5～7 Hz,额、中央顶区少量尖/棘波、多棘波发放。⑨血、尿代谢筛查结果:未发现特异性异常。
图1 患儿2(男性,6岁5个月)入院时头颅MRI检查结果
(图1A～1G:双侧岛叶、边缘间脑结构,双侧颞叶深部局部、脑桥、中脑可见斑片状异常信号,与基底节分界清,累及外囊,内囊未见受累。其中,图1A～1C示病变区T1WI呈低信号,图1D～1G示T2WI及T2WI-FLAIR呈高信号。图1H:DWI外囊及背侧丘脑部分呈高信号)注:患儿2为RANBP2基因突变所致ANE1患儿。ANE1为家族性急性坏死性脑病
图2 患儿2(男性,6岁5个月)入院后及随访期头颅MRI与MRS检查结果
[图2A～2C:入院7 d时头颅MRS结果示,双侧大脑病变区NAA峰减低,胆碱峰升高,NAA/胆碱、NAA/肌酸降低,左侧大脑病变重,未见确切乳酸峰;图2D～2K:入院7 d时复查头颅MRI结果示,双侧岛叶、边缘间脑结构,双侧颞叶深部局部、脑桥、中脑可见斑点、斑片状异常信号,与基底节分界清,累及外囊,病变区T1WI呈低信号,T2WI高信号,并且双侧岛叶病变中可见串珠样高亮信号(图2F、2J红色箭头所示),病变区T2WI-FLAIR呈高信号;图2L～2M:入院19 d时复查头颅MRI结果示,双侧边缘系统及丘脑、间脑、外囊系统多灶性病变异常信号,与入院7 d的头颅MRI结果比较,病灶范围缩小,双侧外囊软化灶形成(红色箭头所示);图2N～2O:出院15 d时复查头颅MRI结果示,左侧大脑脚及脑桥左侧斑点状异常信号,与入院19 d的头颅MRI结果比较,双侧外囊、左侧大脑脚及脑桥左侧异常信号灶范围缩小,双侧外囊软化灶形成(红色箭头所示)]注:患儿2为RANBP2基因突变所致ANE1患儿。ANE1为家族性急性坏死性脑病,NAA为N-乙酰天门冬氨酸
2.3 本组2例患儿的基因检测结果
本组2例患儿进行全外显子基因检测的结果,均发现RANBP2基因第12外显子c.1754 C>T(p.Thr585Met)杂合突变(为错义突变,氨基酸由585位点的苏氨酸错译为甲硫氨酸)。经Sanger法测序验证的结果显示,该变异均遗传自患儿父亲,见图3、图4。
2.4 本组2例患儿的治疗结果
本组患儿2采取静脉滴注帕拉米韦10 mg/(kg·d)×3 d抗流感病毒治疗。2例患儿均采取甘露醇脱水降颅内压,静脉滴注Ig1 g/(kg·d)×2 d调节机体免疫治疗;甲基泼尼松龙冲击治疗,20 mg/(kg·d)×3 d后,调整为醋酸泼尼松片维持调节免疫治疗,1.5 mg/(kg·d)口服直至出院;同时加用“线粒体鸡尾酒疗法”药物,艾地苯醌100 mg/d,左卡尼汀50 mg/(kg·d),精氨酸150 mg/(kg·d),维生素E 2 IU/(kg·d),维生素B1 50 mg/d,维生素B2 50 mg/d及亚叶酸1 mg/(kg·d)口服治疗,修复线粒体功能,患儿1、2分别治疗17、25 d。经上述治疗后,2例患儿病情逐渐稳定,分别于住院21、30 d后,好转出院。
图3 患儿1(女性,10岁4个月)及父母Sanger法测序图
[图3A:患儿RANBP2基因第12外显子c.1754 C>T(p.Thr585Met)杂合突变,为错义突变(红色箭头所示);图3B:患儿父亲RANBP2基因第12外显子c.1754 C>T(p.Thr585Met)杂合突变(红色箭头所示);图3C:患儿母亲RANBP2基因相应位点未见异常(绿色箭头所示)] 图4 患儿2(男性,6岁5个月)及父母Sanger法测序图[图4A:患儿RANBP2基因第12外显子c.1754 C>T(p.Thr585Met)杂合突变,为错义突变(红色箭头所示);图4B:患儿父亲RANBP2基因第12外显子c.1754 C>T(p.Thr585Met)杂合突变(红色箭头所示);图4C:患儿母亲RANBP2基因相应位点未见异常(绿色箭头所示)]注:患儿1、2均为RANBP2基因突变所致ANE1患儿。ANE1为家族性急性坏死性脑病
2.5 本组2例患儿的随访结果
2例患儿出院后,均继续口服醋酸泼尼松进行调节免疫治疗,初始剂量为1.5 mg/(kg·d)×30 d,若病情好转,则减量为1.0 mg/(kg·d)×45 d,0.5 mg/(kg·d)×15 d,共治疗3个月后,逐渐减停。同时,对其继续采取“线粒体鸡尾酒疗法”治疗6个月。患儿1于出院6个月时复查头颅MRI,患儿2分别于出院15 d、8个月时复查头颅MRI的结果,均提示头颅病变明显改善。目前,对其分别随访至12岁、7岁2个月,2例患儿的运动及智力基本恢复正常。患儿2出院15 d时复查头颅MRI的结果,见图2N、2O。
2.6 文献复习结果
根据设定的文献检索策略,检索并筛选出关于RANBP2基因突变所致ANE1的英文文献共计11篇,中文文献为1篇。其中,Singh等[7]对2003-2014年其他研究者报道的57例[2,4,9-16],以及其研究组发现的2例,共计59例RANBP2基因突变所致ANE1患者的临床表现、脑脊液检查结果、神经影像学特点进行了详细总结,因此本文采用Singh等[7]的59例患者数据进行下一步分析。笔者还检索到Singh等[7]之后,其他研究者新报道的15例ANE1患者临床研究文献。因此,本研究对包括本组2例患儿在内的76例该病患者的临床特征进行分析。
这76例RANBP2基因突变所致ANE1患者中,年龄为5个月至40岁,首发年龄中位数为3.5岁,男女发病比例为35∶41。由于本研究2例患儿涉及的发热、癫痫发作、FND、脑病表现、脑脊液检查结果及头颅MRI/CT检查结果等临床特征,并非文献复习的每例患者均提及,故本研究对患者临床特征进行分析时,以实际获取的该临床特征患者例数为准。76例该病患者的主要临床特点包括:发热者为82.5%(47/57),癫痫发作为81.1%(43/53),FND为28.6%(8/28),脑病为93.4%(71/76);脑脊液蛋白升高(elevated CSF protein,EP)为90.3%(56/62),脑脊液细胞数增多(pleocytosis in CSF,Pl)为28.6%(8/28);头颅MRI/CT检查结果提示,主要病变部位为丘脑(83.1%,49/59),脑干(72.9%,43/59),颞叶(71.2%,42/59),小脑(26.3%,5/19),脊髓(13.8%,4/29),基底节(8.5%,5/59)。这76例RANBP2基因突变所致ANE1患者主要临床表现,见表1。
表1 76例RANBP2基因突变所致ANE1患者的主要临床表现
本组2例患儿的父亲,均携带该基因变异,但可能由于外显不全现象,而无相应临床症状[22]。根据本组患儿1的血清风疹病毒-IgM抗体呈阳性,患儿2的甲型流感病毒抗原及IgM抗体均呈阳性,故考虑2例患儿为急性病毒感染后(风疹病毒、甲型流感病毒)发生脑病,结合头颅MRI显示以丘脑为主的多部位对称性损害和囊性病灶,以及基因检测提示RANBP2基因第12外显子c.1754 C>T(p.Thr585Met)致病性杂合变异,最终临床对2例患儿明确诊断,考虑系病毒感染作用于具有RANBP2基因突变遗传背景患儿,导致的ANE1。
RANBP2基因位于2q12.3,由31个外显子组成,编码细胞核胞质面的RANBP2蛋白。该蛋白由3 224个氨基酸组成,是核孔复合体的组成成分之一,参与细胞核和细胞质之间大分子交换,促进蛋白质进出核孔,参与蛋白质修饰、细胞内运输和能量维持,影响复制叉的前进、DNA修复和染色体的准确分离,从而调控DNA复制、修复、损伤反应,以及基因转录和表观遗传等[5-6,19]。目前,RANBP2基因突变所致ANE1的发病机制尚不明确,推测可能由于感染后炎性反应诱发中枢神经细胞内的能量代谢衰竭所致,由于该基因外显率仅为40%,故单纯该基因突变并不一定致病,需与环境因素共同作用才可能致病[4,19,28]。
对于ANE的诊断依赖于急性非炎症性脑病临床表现,并伴对称性低密度丘脑的特异性神经影像学特点,以及其他深部脑结构损害表现[1]。与散发性ANE相比,ANE1多为呼吸道感染性疾病诱发,一般在患者发热1～3 d出现脑病表现;二者发病年龄亦存在差别,ANE1可以在婴儿期或儿童期发病,部分也可在青少年和成年人发病,而ANE则基本在小年龄阶段发病。本研究结果显示,本组2例RANBP2基因突变所致ANE1患儿急性期转氨酶可以正常,头颅MRI检查可见病变范围更广,不仅累及丘脑、中脑被盖、脑桥等部位,还可累及屏状核、外囊、岛叶、颞叶内侧、海马、杏仁核等边缘系统结构,这与其他文献报道的ANE1特征有所不同[1,7,28]。朱金兰等[5]报道的RANBP2基因突变所致ANE1患儿有3次脑病发作史,并且家系基因检测显示患儿及其父亲、叔叔、姑姑和祖母均为RANBP2基因c.1754 C>T(p.Thr585Met)杂合突变。2017年,Lee等报道[22]2例ANE1姐妹患儿,先证者为姐姐,2岁,住院2 d死亡;妹妹12个月龄,在姐姐去世2个月后发病,基因检测均提示RANBP2基因c.1754C>T:p.Thr585Met杂合错义突变,其父亲亦为相同位点突变,但并无临床症状。本组患儿1否认家族性遗传病史,患儿2家系调查发现其哥哥运动笨拙,并有母系一表兄死于癫痫发作,但否认家族中有急性脑病病例;由于2例患儿均无法获得大家系基因检测资料,故不完全符合Neilson等[2-3]提出的RANBP2基因突变所致ANE1诊断标准,即家族中1例亲属曾诊断为ANE,或1例亲属发热后出现不明原因神经功能障碍,或先证者反复发作,但因目前公认RANBP2基因外显率仅40%,综合患儿相关病史、临床特征、头颅MRI的特征性表现和演变过程,以及基因检测提示RANBP2基因突变,故仍考虑本组2例患儿均系RANBP2基因突变所致ANE1首次发作。
与ANE相同,ANE1的诊断主要依据典型临床症状和影像学检查。通常ANE患者的头颅影像学改变,在其出现意识障碍的12 h内即可被发现,及时进行头颅影像学检查,是诊断ANE的主要手段[29]。本研究总结的76例RANBP2基因突变所致ANE1患者中,多数有发热、癫痫发作和脑病表现,部分患者发生FND;脑脊液检测90.3%可见EP,28.6%可见Pl。这76例ANE1患者的神经影像学检查提示主要病变部位为丘脑、脑干、颞叶、小脑、脊髓及基底节,这提示,以丘脑为主及颞叶、脑干等多灶性、对称性受累,仍然是ANE1患者脑损伤的重要靶器官。与散发性ANE相比,RANBP2基因突变所致ANE1患者边缘叶、基底节及脊髓损伤相对较多[2,7,28]。
在RANBP2基因突变所致ANE1患者的临床诊断中,最困难的是排除相似疾病。从临床特征而言,绝大部分细菌及病毒感染、溶血尿毒综合征、甲基丙二酸血症、急性中毒、脑病综合征、暴发性肝炎、中毒性休克及Reye综合征等疾病,都可能出现发热和意识障碍,因此需结合患者病史和有关辅助检查,仔细甄别;头颅影像学检查结果,例如亚急性坏死性脑病、戊二酸血症、婴儿纹状体坏死、韦尼克脑病、肝豆状核变性、ADEM、急性出血性脑病、中枢神经系统血管炎、动静脉栓塞、急性中毒(如CO、甲醇、氰化物、锰等),以及渗透性髓鞘溶解、长期低血压、其他类型脑炎等患者,均可见对称性基底节病变,而容易被误诊为ANE,需要依据病史和针对性检查进行鉴别诊断。此外,极少数RANBP2基因突变所致ANE1可能仅累及患者脊髓或外周神经,因此还需与横贯性脊髓炎、多发性神经炎等相区别[5,29]。
目前对ANE/ANE1患者尚无有效治疗方法,对多数患者均采取重症监护、对症治疗、经验治疗(如抗病毒治疗)和免疫调节剂治疗等措施[7,28-29]。ANE/ANE1主要是继发于病毒感染后的、免疫介导的高细胞因子血症,免疫调节治疗可通过抑制细胞因子对脑组织损害,从而保护脑功能,可能改善ANE/ANE1患者预后。静脉注射糖皮质激素及Ig、血浆置换等,对改善ANE患者预后有积极作用,其中临床应用较广泛的是静脉滴注甲泼尼龙或地塞米松[7,28-29]。若在患儿发生ANE后24 h内或疾病早期,或对无脑干受累患者,应用类固醇激素有更好预后。亚低温治疗是另一种抗细胞因子的治疗方法,已被用于治疗外伤和脑病所致的脑水肿,在患儿发生ANE的12 h内开始亚低温治疗,对改善其预后至关重要。提示早期控制细胞因子的峰化,有利于控制病情进展[28-29]。2019年,Koh等[30]研究结果显示,ANE患儿发病早期,即出现脑病表现18～32 h,若及时给予静脉滴注甲泼尼龙和抗白细胞介素6受体拮抗剂托珠单抗(Tocilizumab)治疗,可改善ANE危重患儿预后、降低致残率,并且未观察到不良反应;而且患儿血清白细胞介素6水平升高,与ANE不良预后相关。后续研究一旦可明确ANE是自身免疫性神经系统疾病,或发现任何自身抗体呈阳性,则单克隆抗体治疗,可能成为治疗ANE潜在有效的替代选择[6]。对该病患者的其他治疗,如抗惊厥、降颅内压、维持良好的通气、稳定血压以维持脑灌注等对症支持治疗,与常规脑炎或脑病治疗并无区别。由于ANE患者的脑损伤,主要累及能量代谢旺盛的脑结构,推测其发病可能与代谢障碍或线粒体功能障碍相关,因此对其采取口服由左旋肉碱、精氨酸、辅酶Q10(和/或其类似物,如艾地苯醌),维生素E及B族维生素等药物组成的“鸡尾酒疗法”治疗,可有助于修复线粒体功能[29]。
ANE是进行性、破坏性疾病,患儿的总体预后不佳,仅10%～30%患儿可完全恢复,幸存者多存在神经系统后遗症[29,31]。Hoshino等[32]报道的日本ANE患儿的痊愈率、轻度到中度伤残率、重度伤残率和死亡率,分别为12.8%、23%、33.3%和28.2%。Jan等[33]报道的17例ANE患儿的死亡率、严重神经系统并发症发生率及痊愈率,分别为17.6%、50.2%及23%。通过积极干预,ANE患儿正逐步趋向于良好预后,死亡率有所降低,但幸存者的恢复过程仍然缓慢,并且导致明显的神经系统后遗症,仍然是导致儿童残障不可忽视的问题[24]。预后良好的ANE患儿,多具有如下特征[29]:①对临床症状、病程和影像学检查等可疑线索的早期识别;②早期诊断后,及时且适当治疗。这提示,临床医师对于急性热病过程中出现的神经精神异常和颅内病变,尤其是丘脑或其他脑组织对称性损害者,应高度警惕ANE可能。早诊断、早治疗可减少ANE患儿残障风险;同时,对可疑ANE患儿,积极完善家族史询问和家系调查,必要时进行RNABP2基因检测,有助于早期发现ANE1病例,预测ANE再发风险。对于RNABP2基因异常患儿,积极预防和治疗感染,可减少反复发生ANE对患儿及其家庭的不良影响。
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关键词：急性发热性脑病 家族性 Ran结合蛋白2 磁共振成像 遗传学 突变,误义 丘脑 儿童
急性坏死性脑病(acute necrotizing encephalopathy, ANE)是以呼吸道或胃肠道等急性感染后出现发热,伴意识障碍和(或)癫痫发作为特征的疾病,头颅MRI检查已证实ANE为涉及丘脑、脑干、小脑和白质的对称病变,可致患儿预后不良及死亡率增高[1]。多数ANE发病具有散发性、单相性特点。2003年,Neilson等[2-3]首次报道一个多代发病的常染色体显性遗传家族性急性坏死性脑病(familial acute necrotizing encephalopathy, ANE1),该家系中≥3代中,有11例该病患者,均在发热后出现呕吐、癫痫发作或身体姿势异常、精神状态改变及昏迷,其中2例死亡,5例出现神经系统后遗症,4例康复。该家系致病基因由国际人类基因组织(The Human Genome Organisation,HUGO)基因命名委员会命名为RANBP2,在线《人类孟德尔遗传》(Online Mendelian Inheritance in Man,OMIM)基因编号为601181,定位于2q13[4-5]。此后,世界各地均有个例或小样本RANBP2基因突变所致ANE1患者的文献报道[6-7]。目前认为ANE1主要是由于编码核孔成分Ran结合蛋白2的RANBP2基因错义突变导致的遗传性疾病[2-7],仅在极少数情况下未发现RANBP2基因突变[8]。本研究对2例RANBP2基因突变致ANE1患儿的临床病例资料进行回顾性分析,同时进行该病患者相关文献复习,旨在提高临床医师对该病的认识,以改善该病患者预后。现将研究结果报道如下。
1 资料与方法
1.1 研究对象选择2018年1月及2019年3月,于北京儿童医院及四川省妇幼保健院确诊的各1例RANBP2基因突变所致ANE1患儿为研究对象(患儿1、2),其年龄分别为10岁4个月和6岁5个月。本研究遵循的程序符合2013年修订的《世界医学协会赫尔辛基宣言》要求。并且征得受试儿监护人知情同意。
1.2 方法
1.2.1 急性坏死性脑病及家族性急性坏死性脑病诊断标准
对ANE的诊断标准[1]:①病毒性热病后,发生急性脑病,迅速出现惊厥、意识障碍;②脑脊液检查细胞计数正常,常见脑脊液蛋白水平升高>0.45 g/L(正常值为0.20～0.40 g/L);③影像学检查可见对称性、多灶性脑损害,累及双侧丘脑(100%)、上脑干被盖、侧脑室周围白质、小脑髓质、内囊、壳核,不累及神经中枢其他区域;④血清转氨酶水平增高,血氨和血糖水平正常;⑤排除相似疾病:从临床表现需鉴别诊断的疾病包括绝大部分细菌及病毒感染、暴发性肝炎、中毒性休克、溶血尿毒综合征、Reye综合征、中暑及脑病综合征;从影像学检查结果需鉴别诊断的疾病包括亚急性坏死性脑病,戊二酸血症,婴儿纹状体坏死,韦尼克脑病,CO中毒,急性播散性脑脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis, ADEM),急性出血性脑病,以及其他类型的脑炎、血管炎、动静脉梗死。ANE1诊断标准[2-3,7]:①病毒性热病后发生急性脑病,迅速出现精神状态改变、昏迷、惊厥和局灶性神经功能障碍(focal neurological deficit,FND);②脑脊液检查结果,细胞计数正常,蛋白水平升高>0.45 g/L;③头颅MRI检查可见多灶性病变,呈对称或不对称的丘脑、外囊或脑干病变;④支持ANE1诊断的其他条件包括如下任一情况:患者基因检测结果发现RANBP2基因突变,并且排除其他类似疾病,如脑炎、ADEM等;有反复发生发热后脑病或惊厥发作史;患者的一级亲属及其他亲属发热后不明原因神经功能障碍。
1.2.2 文献检索策略
以“acute necrotizing encephalopathy”“acute febrile encephalopathy”“familial” “ANE” “ANE1” “RANBP2”“家族性急性坏死性脑病”等为关键词,对中国知网数据库、万方数据知识服务平台、维普中文期刊服务平台、PubMed文献数据库中,关于RANBP2基因突变所致ANE1患者的相关文献进行检索,本次文献检索的检索年限设定为上述数据库建库至2019年12月。对原始文献报道中提到RANBP2基因突变的参考文献,亦进行了筛选。
1.2.3 分析方法
①回顾性分析本组2例RANBP2基因突变所致ANE1患儿的临床表现、实验室检查结果、头颅与全脊髓MRI特征、治疗及随访结果等临床资料。②对检索到的ANE1相关文献进行复习,对ANE1患者的发病年龄、性别、发热、癫痫发作、FND、脑病表现、脑脊液检查结果,以及头颅MRI/CT检查等进行分析。
2 结果
2.1 本组2例患儿病史采集结果患儿1:女性,10岁4个月,汉族,因“头痛伴嗜睡10 d”,于2018年1月收入北京儿童医院。①病史采集:入院前10 d,患儿出现头晕、持续性前额胀痛;伴恶心、非喷射性呕吐1次,呕吐物为胃内容物;视物模糊,无视物旋转及耳鸣;精神反应差,嗜睡,近期记忆力下降。入院前12 d有反复发热,热程2 d,体温最高38.8 ℃,口服布洛芬退热处理可降至正常;患儿病后精神反应差、嗜睡、饮食较差。既往无惊厥、意识障碍等病史,无脑炎或脑病等家族史。入院前9 d,曾于当地医院接受脑电图检查结果显示,额、颞区慢波活动增多;脑脊液检查结果显示,蛋白水平增高,为0.49 g/L,蛋白定性为弱阳性,细胞计数正常。当地医院给予氟氯西林抗感染、甘露醇降颅压等治疗5 d,病情好转后自动出院。②入院查体:神志清,反应差,表情淡漠,步态正常,走直线不稳,对答切题。定向力、理解力、计算力正常,近期记忆力下降,双眼睑轻度下垂,遮瞳1/5,双眼裂等大,双眼外展受限,左眼外展露白约为3 mm、右眼约为1 mm,双侧瞳孔等大,直径为4 mm,直、间接对光反射均存在;调节反射、辐辏反射无异常,眼震(+)。其余查体结果无异常。
患儿2:男性,6岁5个月,藏族,因“反复呕吐、头痛伴中、低热7 d,进行性意识障碍4 d”,于2019年3月收入四川省妇幼保健院。①病史采集:入院前7 d,患儿因受凉后出现呕吐、头痛、低热(体温37.5 ℃),当地医院给予奥司他韦等治疗3 d后病情好转。仍有非喷射状呕吐,伴发热,体温最高为38.3 ℃,头痛,意识由精神差、嗜睡进展为浅昏迷,食欲差,小便量少。既往无惊厥、意识障碍等病史;家族中哥哥运动笨拙,母系一表兄死于癫痫发作,无脑炎或脑病等家族史。②入院查体:嗜睡,Glasgow评分为10分(疼痛刺激睁眼2分、言语偶有错乱4分、对疼痛刺激躲避反应4分),双侧瞳孔等大等圆,直径约为3 mm,对光反射灵敏,面色欠红润,口角略向右侧歪斜,左侧鼻唇沟变浅;四肢肌力检查不能配合,肌张力减弱;腹壁反射、膝反射未引出,提睾反射减弱,双侧巴氏征阳性。其余查体结果未见异常。
2.2 本组2例患儿入院后相关检查结果
患儿1检查结果如下。①脑脊液检查:常规、生化、细菌涂片找菌丝及孢子、革兰染色、墨汁染色及抗酸染色均无异常,肺炎支原体抗体检测呈阴性;EB病毒抗体4项示EB-NA-IgG(+)、EB-VCA-IgG(+),其余2项抗体检测均为阴性;肠道相关病毒、单纯疱疹病毒、EB病毒及巨细胞病毒核酸检测,均呈阴性。②血+脑脊液检查:免疫组化6项(含抗谷氨酸受体NMDA/AMPA1/AMPA2型抗体IgG、抗富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1抗体IgG、抗接触蛋白关联蛋白2抗体IgG及抗GABAB受体IgG),均呈阴性;抗AQP-4/NMO/MOG抗体,GM1/GD1b/GQ1b-IgG,OB/SOB及副肿瘤抗体(含Hu、Yo、Ri抗体),均为阴性。③以下项目均正常:血常规、肝肾功、电解质、心肌酶谱、血氨、乳酸、同型半胱氨酸、铜蓝蛋白、甲状腺功能5项、凝血功能5项、血清维生素B12、血清叶酸、癌胚抗原、甲胎蛋白、抗甲状腺抗体、抗核酸抗原抗体谱、抗双链DNA抗体、抗可溶性抗原抗体谱、免疫球蛋白(immunoglobulin, Ig)及T淋巴细胞亚群检测。④血清弓形体病、其他病毒、风疹、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒(TORCH)抗体检测:除风疹病毒-IgM呈阳性外,其余项目均呈阴性。⑤超声检查:腹部肝、胆、胰、脾超声,心脏彩色多普勒超声,全身(双上肢、双下肢、颈、腹、肾)动脉超声检查结果,均未见明显异常。⑥MRI检查:头颅常规MRI检查结果示双侧基底节区体积较同龄同性别正常个体略小,双侧外囊及屏状核、岛叶区域见异常信号并部分囊变,伴周围胶质增生或水肿,双侧丘脑及大脑脚、脑桥、双侧乳头体及视神经颅内段T2WI及T2WI-FLAIR序列信号增高;磁共振波谱学(magnetic resonance spectroscopy,MRS)序列示脑桥、海马、双侧丘脑与屏状核区病变区N-乙酰天门冬氨酸(N-acetylaspartate, NAA)峰值,以及NAA/肌酸比值与正常对照处比较,均有不同程度减低,胆碱峰值、胆碱与肌酸比值(胆碱/肌酸)与正常对照处比较,均有不同程度增高,出现乳酸峰,右侧屏状核区脂质峰增高,提示病变区神经元损伤或功能障碍及胶质增生,膜代谢增加;全脊髓常规MRI检查,未见异常信号;头颅MRI血管成像及脑血流图,均未见异常。⑦视觉诱发电位及脑电图:闪光视觉诱发电位,未见特征性改变;2 h视频脑电图,未见明确异常。⑧血、尿代谢筛查:无特异性异常改变。
患儿2检查结果如下。①病原学检查:鼻咽拭子流感病毒抗原快速检测示甲型流感(FluA)及血清FluA病毒IgM抗体,均呈阳性。②以下项目正常:动脉血气分析、血常规、肝功能、肾功能、电解质、心肌酶谱、乳酸、血氨、凝血功能5项、甲状腺功能5项、同型半胱氨酸及铜蓝蛋白测定。③头颅MRI常规及增强检查:可见双侧大脑半球对称,双侧岛叶、边缘间脑结构、双侧颞叶深部局部、脑桥、中脑可见斑片状异常信号,与基底节分界清,累及外囊,内囊未见受累,病变区T1WI呈低信号,T2WI及T2WI-FLAIR呈高信号,DWI外囊及背侧丘脑部分呈高信号,增强后未见明显强化;各脑室、脑池大小、形态尚正常,提示双侧边缘系统及间脑系统多灶性病变异常信号(图1)。④脑脊液检查:白细胞计数正常,蛋白水平增高,为0.61 g/L,蛋白定性呈弱阳性,抗酸染色及墨汁染色涂片未见异常;单纯疱疹病毒、巨细胞病毒、水痘-带状疱疹病毒、流行性乙型脑炎病毒及结核分枝杆菌核酸检测结果,均呈阴性;单纯疱疹病毒、巨细胞病毒、风疹病毒、EB病毒及肠道病毒抗体检测结果,均呈阴性;细菌培养结果呈阴性;脑脊液白蛋白及Ig定量分析、IgG生存指数、IgG型寡克隆区带均未见异常。⑤血+脑脊液检查:免疫组化6项(检测项目同患儿1),均呈阴性;抗AQP-4/NMO/MOG抗体,均呈阴性。⑥住院7 d后复查头颅MRI:可见双侧边缘系统及间脑系统多灶性病变异常信号;与治疗前头颅MRI检查结果比较,可见第三脑室旁间脑、双侧颞叶深部、脑干病变范围较治疗前部分缩小,双侧岛叶病变范围较治疗前稍增大并部分软化;MRS结果示双侧大脑病变区NAA峰减低、胆碱峰升高,以左侧更重(图2)。⑦全脊髓常规MRI检查,未见明显异常;眼底检查结果正常。⑧视频脑电图检查:双侧额、颞区弥漫性慢波活动,枕区节律为5～7 Hz,额、中央顶区少量尖/棘波、多棘波发放。⑨血、尿代谢筛查结果:未发现特异性异常。
图1 患儿2(男性,6岁5个月)入院时头颅MRI检查结果
(图1A～1G:双侧岛叶、边缘间脑结构,双侧颞叶深部局部、脑桥、中脑可见斑片状异常信号,与基底节分界清,累及外囊,内囊未见受累。其中,图1A～1C示病变区T1WI呈低信号,图1D～1G示T2WI及T2WI-FLAIR呈高信号。图1H:DWI外囊及背侧丘脑部分呈高信号)注:患儿2为RANBP2基因突变所致ANE1患儿。ANE1为家族性急性坏死性脑病
图2 患儿2(男性,6岁5个月)入院后及随访期头颅MRI与MRS检查结果
[图2A～2C:入院7 d时头颅MRS结果示,双侧大脑病变区NAA峰减低,胆碱峰升高,NAA/胆碱、NAA/肌酸降低,左侧大脑病变重,未见确切乳酸峰;图2D～2K:入院7 d时复查头颅MRI结果示,双侧岛叶、边缘间脑结构,双侧颞叶深部局部、脑桥、中脑可见斑点、斑片状异常信号,与基底节分界清,累及外囊,病变区T1WI呈低信号,T2WI高信号,并且双侧岛叶病变中可见串珠样高亮信号(图2F、2J红色箭头所示),病变区T2WI-FLAIR呈高信号;图2L～2M:入院19 d时复查头颅MRI结果示,双侧边缘系统及丘脑、间脑、外囊系统多灶性病变异常信号,与入院7 d的头颅MRI结果比较,病灶范围缩小,双侧外囊软化灶形成(红色箭头所示);图2N～2O:出院15 d时复查头颅MRI结果示,左侧大脑脚及脑桥左侧斑点状异常信号,与入院19 d的头颅MRI结果比较,双侧外囊、左侧大脑脚及脑桥左侧异常信号灶范围缩小,双侧外囊软化灶形成(红色箭头所示)]注:患儿2为RANBP2基因突变所致ANE1患儿。ANE1为家族性急性坏死性脑病,NAA为N-乙酰天门冬氨酸
2.3 本组2例患儿的基因检测结果
本组2例患儿进行全外显子基因检测的结果,均发现RANBP2基因第12外显子c.1754 C>T(p.Thr585Met)杂合突变(为错义突变,氨基酸由585位点的苏氨酸错译为甲硫氨酸)。经Sanger法测序验证的结果显示,该变异均遗传自患儿父亲,见图3、图4。
2.4 本组2例患儿的治疗结果
本组患儿2采取静脉滴注帕拉米韦10 mg/(kg·d)×3 d抗流感病毒治疗。2例患儿均采取甘露醇脱水降颅内压,静脉滴注Ig1 g/(kg·d)×2 d调节机体免疫治疗;甲基泼尼松龙冲击治疗,20 mg/(kg·d)×3 d后,调整为醋酸泼尼松片维持调节免疫治疗,1.5 mg/(kg·d)口服直至出院;同时加用“线粒体鸡尾酒疗法”药物,艾地苯醌100 mg/d,左卡尼汀50 mg/(kg·d),精氨酸150 mg/(kg·d),维生素E 2 IU/(kg·d),维生素B1 50 mg/d,维生素B2 50 mg/d及亚叶酸1 mg/(kg·d)口服治疗,修复线粒体功能,患儿1、2分别治疗17、25 d。经上述治疗后,2例患儿病情逐渐稳定,分别于住院21、30 d后,好转出院。
图3 患儿1(女性,10岁4个月)及父母Sanger法测序图
[图3A:患儿RANBP2基因第12外显子c.1754 C>T(p.Thr585Met)杂合突变,为错义突变(红色箭头所示);图3B:患儿父亲RANBP2基因第12外显子c.1754 C>T(p.Thr585Met)杂合突变(红色箭头所示);图3C:患儿母亲RANBP2基因相应位点未见异常(绿色箭头所示)] 图4 患儿2(男性,6岁5个月)及父母Sanger法测序图[图4A:患儿RANBP2基因第12外显子c.1754 C>T(p.Thr585Met)杂合突变,为错义突变(红色箭头所示);图4B:患儿父亲RANBP2基因第12外显子c.1754 C>T(p.Thr585Met)杂合突变(红色箭头所示);图4C:患儿母亲RANBP2基因相应位点未见异常(绿色箭头所示)]注:患儿1、2均为RANBP2基因突变所致ANE1患儿。ANE1为家族性急性坏死性脑病
2.5 本组2例患儿的随访结果
2例患儿出院后,均继续口服醋酸泼尼松进行调节免疫治疗,初始剂量为1.5 mg/(kg·d)×30 d,若病情好转,则减量为1.0 mg/(kg·d)×45 d,0.5 mg/(kg·d)×15 d,共治疗3个月后,逐渐减停。同时,对其继续采取“线粒体鸡尾酒疗法”治疗6个月。患儿1于出院6个月时复查头颅MRI,患儿2分别于出院15 d、8个月时复查头颅MRI的结果,均提示头颅病变明显改善。目前,对其分别随访至12岁、7岁2个月,2例患儿的运动及智力基本恢复正常。患儿2出院15 d时复查头颅MRI的结果,见图2N、2O。
2.6 文献复习结果
根据设定的文献检索策略,检索并筛选出关于RANBP2基因突变所致ANE1的英文文献共计11篇,中文文献为1篇。其中,Singh等[7]对2003-2014年其他研究者报道的57例[2,4,9-16],以及其研究组发现的2例,共计59例RANBP2基因突变所致ANE1患者的临床表现、脑脊液检查结果、神经影像学特点进行了详细总结,因此本文采用Singh等[7]的59例患者数据进行下一步分析。笔者还检索到Singh等[7]之后,其他研究者新报道的15例ANE1患者临床研究文献。因此,本研究对包括本组2例患儿在内的76例该病患者的临床特征进行分析。
这76例RANBP2基因突变所致ANE1患者中,年龄为5个月至40岁,首发年龄中位数为3.5岁,男女发病比例为35∶41。由于本研究2例患儿涉及的发热、癫痫发作、FND、脑病表现、脑脊液检查结果及头颅MRI/CT检查结果等临床特征,并非文献复习的每例患者均提及,故本研究对患者临床特征进行分析时,以实际获取的该临床特征患者例数为准。76例该病患者的主要临床特点包括:发热者为82.5%(47/57),癫痫发作为81.1%(43/53),FND为28.6%(8/28),脑病为93.4%(71/76);脑脊液蛋白升高(elevated CSF protein,EP)为90.3%(56/62),脑脊液细胞数增多(pleocytosis in CSF,Pl)为28.6%(8/28);头颅MRI/CT检查结果提示,主要病变部位为丘脑(83.1%,49/59),脑干(72.9%,43/59),颞叶(71.2%,42/59),小脑(26.3%,5/19),脊髓(13.8%,4/29),基底节(8.5%,5/59)。这76例RANBP2基因突变所致ANE1患者主要临床表现,见表1。
表1 76例RANBP2基因突变所致ANE1患者的主要临床表现
3 讨论
ANE是暴发性、致死率及致残率极高的急性脑病,通常在急性病毒感染后发生。该病常见病原体包括甲、乙型流感病毒,副流感病毒,水痘-带状疱疹病毒,人疱疹病毒6、7,肠道病毒,单纯疱疹病毒,风疹病毒,麻疹病毒及支原体等,其中流感病毒和人疱疹病毒6最常见。最近有文献报道,新型冠状病毒(2019-nCoV)与ANE发病有关[27]。ANE患者发病前的病毒感染,可能对ANE发病至关重要,但ANE并未被认为是炎症性脑炎[6-7]。ANE1是ANE的一个亚型,与ANE相比,ANE1患者可能有相似的家族性脑病发作史,和(或)其ANE1复发性发作史[4,6]。该病的遗传背景和潜在复发性,可能更容易危及患者生命,因而识别该病临床特征是其防治重点。本组2例患儿均以意识障碍入院,入院被疑诊为中枢神经系统感染、ADEM、遗传代谢性疾病及急性坏死性脑炎。进一步对其进行脑脊液的常规、生化、病原学和免疫学相关抗体检测的结果提示轻度EP,而脑脊液细胞计数、病原学和免疫学相关抗体结果均呈阴性。这2例患儿头颅MRI检查结果均提示,丘脑、岛叶、脑桥、外囊等多部位对称性损害,但不能除外亚急性坏死性脑病和生物素-硫胺素反应性基底节病等遗传性疾病。对本组2例患儿进行外周血全外显子二代测序和线粒体基因检测结果均显示为,RANBP2基因第12外显子 c.1754 C>T(p.Thr585Met)杂合变异,为常染色体显性遗传方式,线粒体基因未见异常。c.1754 C>T(p.Thr585Met)为错义突变,是致病基因RANBP2最常见的变异,其氨基酸由585位的苏氨酸错译为甲硫氨酸,为人类基因突变数据库(The Human Gene Mutation Database,HGMD,http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/index.php)报道的与ANE相关的已知致病性变异,该变异多次在临床表型为ANE的患者中检出[4,12],并在多个家系中存在基因型与表型的共分离,在个别家系中,亦有RANBP2基因新生突变的报道[20-22],在外显子组整合数据库(the Exome Aggregation Consortium,ExAC, http://exac.broadinstitute.org)中出现频率为8.0×10-6。上述证据符合美国医学遗传学与基因组学学会(The American College of Medical Genetics and Genomics, ACMG)《遗传变异分类标准与指南》(中文版授权中国遗传学会遗传咨询分会翻译,http://acmg.cbgc.org.cn)中,关于基因致病性变异的评级要求。因此,RANBP2基因第12外显子c.1754 C>T(p.Thr585Met)变异,被归类为致病性变异。本组2例患儿的父亲,均携带该基因变异,但可能由于外显不全现象,而无相应临床症状[22]。根据本组患儿1的血清风疹病毒-IgM抗体呈阳性,患儿2的甲型流感病毒抗原及IgM抗体均呈阳性,故考虑2例患儿为急性病毒感染后(风疹病毒、甲型流感病毒)发生脑病,结合头颅MRI显示以丘脑为主的多部位对称性损害和囊性病灶,以及基因检测提示RANBP2基因第12外显子c.1754 C>T(p.Thr585Met)致病性杂合变异,最终临床对2例患儿明确诊断,考虑系病毒感染作用于具有RANBP2基因突变遗传背景患儿,导致的ANE1。
RANBP2基因位于2q12.3,由31个外显子组成,编码细胞核胞质面的RANBP2蛋白。该蛋白由3 224个氨基酸组成,是核孔复合体的组成成分之一,参与细胞核和细胞质之间大分子交换,促进蛋白质进出核孔,参与蛋白质修饰、细胞内运输和能量维持,影响复制叉的前进、DNA修复和染色体的准确分离,从而调控DNA复制、修复、损伤反应,以及基因转录和表观遗传等[5-6,19]。目前,RANBP2基因突变所致ANE1的发病机制尚不明确,推测可能由于感染后炎性反应诱发中枢神经细胞内的能量代谢衰竭所致,由于该基因外显率仅为40%,故单纯该基因突变并不一定致病,需与环境因素共同作用才可能致病[4,19,28]。
对于ANE的诊断依赖于急性非炎症性脑病临床表现,并伴对称性低密度丘脑的特异性神经影像学特点,以及其他深部脑结构损害表现[1]。与散发性ANE相比,ANE1多为呼吸道感染性疾病诱发,一般在患者发热1～3 d出现脑病表现;二者发病年龄亦存在差别,ANE1可以在婴儿期或儿童期发病,部分也可在青少年和成年人发病,而ANE则基本在小年龄阶段发病。本研究结果显示,本组2例RANBP2基因突变所致ANE1患儿急性期转氨酶可以正常,头颅MRI检查可见病变范围更广,不仅累及丘脑、中脑被盖、脑桥等部位,还可累及屏状核、外囊、岛叶、颞叶内侧、海马、杏仁核等边缘系统结构,这与其他文献报道的ANE1特征有所不同[1,7,28]。朱金兰等[5]报道的RANBP2基因突变所致ANE1患儿有3次脑病发作史,并且家系基因检测显示患儿及其父亲、叔叔、姑姑和祖母均为RANBP2基因c.1754 C>T(p.Thr585Met)杂合突变。2017年,Lee等报道[22]2例ANE1姐妹患儿,先证者为姐姐,2岁,住院2 d死亡;妹妹12个月龄,在姐姐去世2个月后发病,基因检测均提示RANBP2基因c.1754C>T:p.Thr585Met杂合错义突变,其父亲亦为相同位点突变,但并无临床症状。本组患儿1否认家族性遗传病史,患儿2家系调查发现其哥哥运动笨拙,并有母系一表兄死于癫痫发作,但否认家族中有急性脑病病例;由于2例患儿均无法获得大家系基因检测资料,故不完全符合Neilson等[2-3]提出的RANBP2基因突变所致ANE1诊断标准,即家族中1例亲属曾诊断为ANE,或1例亲属发热后出现不明原因神经功能障碍,或先证者反复发作,但因目前公认RANBP2基因外显率仅40%,综合患儿相关病史、临床特征、头颅MRI的特征性表现和演变过程,以及基因检测提示RANBP2基因突变,故仍考虑本组2例患儿均系RANBP2基因突变所致ANE1首次发作。
与ANE相同,ANE1的诊断主要依据典型临床症状和影像学检查。通常ANE患者的头颅影像学改变,在其出现意识障碍的12 h内即可被发现,及时进行头颅影像学检查,是诊断ANE的主要手段[29]。本研究总结的76例RANBP2基因突变所致ANE1患者中,多数有发热、癫痫发作和脑病表现,部分患者发生FND;脑脊液检测90.3%可见EP,28.6%可见Pl。这76例ANE1患者的神经影像学检查提示主要病变部位为丘脑、脑干、颞叶、小脑、脊髓及基底节,这提示,以丘脑为主及颞叶、脑干等多灶性、对称性受累,仍然是ANE1患者脑损伤的重要靶器官。与散发性ANE相比,RANBP2基因突变所致ANE1患者边缘叶、基底节及脊髓损伤相对较多[2,7,28]。
在RANBP2基因突变所致ANE1患者的临床诊断中,最困难的是排除相似疾病。从临床特征而言,绝大部分细菌及病毒感染、溶血尿毒综合征、甲基丙二酸血症、急性中毒、脑病综合征、暴发性肝炎、中毒性休克及Reye综合征等疾病,都可能出现发热和意识障碍,因此需结合患者病史和有关辅助检查,仔细甄别;头颅影像学检查结果,例如亚急性坏死性脑病、戊二酸血症、婴儿纹状体坏死、韦尼克脑病、肝豆状核变性、ADEM、急性出血性脑病、中枢神经系统血管炎、动静脉栓塞、急性中毒(如CO、甲醇、氰化物、锰等),以及渗透性髓鞘溶解、长期低血压、其他类型脑炎等患者,均可见对称性基底节病变,而容易被误诊为ANE,需要依据病史和针对性检查进行鉴别诊断。此外,极少数RANBP2基因突变所致ANE1可能仅累及患者脊髓或外周神经,因此还需与横贯性脊髓炎、多发性神经炎等相区别[5,29]。
目前对ANE/ANE1患者尚无有效治疗方法,对多数患者均采取重症监护、对症治疗、经验治疗(如抗病毒治疗)和免疫调节剂治疗等措施[7,28-29]。ANE/ANE1主要是继发于病毒感染后的、免疫介导的高细胞因子血症,免疫调节治疗可通过抑制细胞因子对脑组织损害,从而保护脑功能,可能改善ANE/ANE1患者预后。静脉注射糖皮质激素及Ig、血浆置换等,对改善ANE患者预后有积极作用,其中临床应用较广泛的是静脉滴注甲泼尼龙或地塞米松[7,28-29]。若在患儿发生ANE后24 h内或疾病早期,或对无脑干受累患者,应用类固醇激素有更好预后。亚低温治疗是另一种抗细胞因子的治疗方法,已被用于治疗外伤和脑病所致的脑水肿,在患儿发生ANE的12 h内开始亚低温治疗,对改善其预后至关重要。提示早期控制细胞因子的峰化,有利于控制病情进展[28-29]。2019年,Koh等[30]研究结果显示,ANE患儿发病早期,即出现脑病表现18～32 h,若及时给予静脉滴注甲泼尼龙和抗白细胞介素6受体拮抗剂托珠单抗(Tocilizumab)治疗,可改善ANE危重患儿预后、降低致残率,并且未观察到不良反应;而且患儿血清白细胞介素6水平升高,与ANE不良预后相关。后续研究一旦可明确ANE是自身免疫性神经系统疾病,或发现任何自身抗体呈阳性,则单克隆抗体治疗,可能成为治疗ANE潜在有效的替代选择[6]。对该病患者的其他治疗,如抗惊厥、降颅内压、维持良好的通气、稳定血压以维持脑灌注等对症支持治疗,与常规脑炎或脑病治疗并无区别。由于ANE患者的脑损伤,主要累及能量代谢旺盛的脑结构,推测其发病可能与代谢障碍或线粒体功能障碍相关,因此对其采取口服由左旋肉碱、精氨酸、辅酶Q10(和/或其类似物,如艾地苯醌),维生素E及B族维生素等药物组成的“鸡尾酒疗法”治疗,可有助于修复线粒体功能[29]。
ANE是进行性、破坏性疾病,患儿的总体预后不佳,仅10%～30%患儿可完全恢复,幸存者多存在神经系统后遗症[29,31]。Hoshino等[32]报道的日本ANE患儿的痊愈率、轻度到中度伤残率、重度伤残率和死亡率,分别为12.8%、23%、33.3%和28.2%。Jan等[33]报道的17例ANE患儿的死亡率、严重神经系统并发症发生率及痊愈率,分别为17.6%、50.2%及23%。通过积极干预,ANE患儿正逐步趋向于良好预后,死亡率有所降低,但幸存者的恢复过程仍然缓慢,并且导致明显的神经系统后遗症,仍然是导致儿童残障不可忽视的问题[24]。预后良好的ANE患儿,多具有如下特征[29]:①对临床症状、病程和影像学检查等可疑线索的早期识别;②早期诊断后,及时且适当治疗。这提示,临床医师对于急性热病过程中出现的神经精神异常和颅内病变,尤其是丘脑或其他脑组织对称性损害者,应高度警惕ANE可能。早诊断、早治疗可减少ANE患儿残障风险;同时,对可疑ANE患儿,积极完善家族史询问和家系调查,必要时进行RNABP2基因检测,有助于早期发现ANE1病例,预测ANE再发风险。对于RNABP2基因异常患儿,积极预防和治疗感染,可减少反复发生ANE对患儿及其家庭的不良影响。
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