影响儿童紫癜性肾炎临床预后的相关因素研究进展
发布时间：2021-02-01 点击：
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过敏性紫癜(Henoch-Sch9nlein purpura,HSP)又称Ig A血管炎[1]，年发病率为6/100 000～24/100 000[2]，是儿童时期最常见的血管炎。紫癜性肾炎(Henoch-Sch9nlein purpura nephritis,HSPN)是我国儿童最常见的继发性肾小球肾炎[3]，肾损害的严重程度决定了HSP的长期预后，1%～3%HSP最终进展为慢性肾脏病(chronic kidney diseases,CKD)或终末期肾病(end stage renal disease,ESRD)[4-6]。近年来，我国HSPN呈逐年增长的趋势[3]。由于HSPN临床表现不一，病理改变多样，对于预测预后的相关影响因素目前亦尚无定论。故就HSPN预后相关影响因素作一综述，以期帮助预测和评估HSPN的临床预后，指导临床诊疗。
HSP好发于10岁以下儿童[7]，其中约97%的患儿在HSP起病后6个月内出现肾脏损害[4,8]，出现HSPN的年龄越大，其预后可能越差[5,9]。Hennies I等[10]发现年龄>10岁、出现HSPN 30 d后行肾活检的患儿，其病初肾活检中慢性化病变更明显、肾小球滤过率(e GFR)更低，提示预后可能不良。另有研究[11]依据病初及经免疫抑制剂治疗后的两次肾活检结果，发现发病年龄较小(<9岁)是肾活检病理缓解的独立影响因素。
同时，有学者提出假设:HSPN的临床表现随年龄的增长而改变，其中病初表现为肾病综合征、肾功能正常的患儿年龄往往较小，反之，蛋白尿水平较低伴肾功能受损者在青少年中更常见且预后较差，此假设在一项来自法国的研究中亦得以证实[12]。因此，年龄较大的患儿可能因其起病时蛋白尿水平不高，未得到临床充分重视，导致肾活检延迟，未能及时了解肾脏损害程度，耽误早期予以免疫抑制剂等治疗时机，加快肾脏损伤慢性化进展，最终造成CKD或ESRD等不良预后形成[5]。故认为，年龄越大，预后可能越差。
1.2 性别
HSP患儿中男性多于女性，有研究发现HSPN在女性患儿中发生不良预后的可能性约为男性的3倍[13-14]。儿童时期患有HSPN的女性在妊娠期间更容易出现高血压、蛋白尿和子痫前期，因此认为女性是HSPN患儿预后不良的危险因素，妊娠可能会影响女性HSPN患者的结局，并建议儿童时期患有HSPN的女性应该被告知妊娠可能产生的风险，并在妊娠期间进行肾功能及血压等监测[14-15]。
1.3 遗传因素
HSP的发病具有种族差异，其中黄种人的发病率最高，其次为白种人，黑种人发病率最低[2]。HSPN的发生亦有遗传易感性，人类白细胞抗原(HLA)作为HSP发病机制中的主要影响因子，有研究发现HLAⅡ类分子区域与较高的HSPN发生率及后遗症风险相关，HLA-DRB1*13则被认为是肾病水平蛋白尿的潜在危险等位基因[16]。此外，白细胞介素(IL)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、血管紧张素转化酶(ACE)等基因多态性在HSPN发生与发展中的作用亦受到关注。Tabel Y等[17]的研究表明，HSPN发生与IL-8基因上G/A多态性有关，A等位基因出现的频率与肾脏损害发生率、蛋白尿严重程度及肌酐水平呈正相关。与HSPN发生及预后相关的遗传因素仍需大样本、全基因组关联研究进一步明确。
1.4 血压
HSPN中部分患儿因肾功能不全、肾小球滤过率下降造成水钠潴留，最终导致高血压。系统高血压造成肾小球内高压、高灌注及高滤过，加速残存肾小球硬化，进一步加重肾脏损害，致使不良预后[9,18]。Koskela M等[18]在对53例HSPN患儿平均7.3年的随访中发现，活检时收缩压较高的患儿预后较差。但在多因素回归分析中，高血压往往未被证实是HSPN不良预后的独立危险因素。Coppo R等[19]通过多中心协作对95例成人及57例儿童HSPN患者进行了1～20年(平均5年)的随访发现，成人患者中非高血压组的预后较高血压组的预后好(70.6%vs 45.0%,P<0.01)，但在儿童患者中未发现类似结论。因此，关于高血压对HSPN患儿预后的影响仍需更进一步的探讨。
1.5 临床分型
HSPN临床分型多样，在帮助临床预测预后及治疗方案选择中的价值不亚于肾活检[14,20]。目前常用临床分型主要参照中华医学会儿科学分会肾脏病学组制定的HSPN诊治循证指南[21]，分为7型:孤立性血尿型、孤立性蛋白尿型、血尿和蛋白尿型、急性肾炎型、肾病综合征型、急进性肾炎型、慢性肾炎型。
既往已有多项研究证实，病初临床表现越重，预后可能越差[4,9,22]。Ronkainen J等[14]在一项对HSP患儿最长达36年的随访中发现，病初临床肾脏受累表现较重的患儿出现不良预后的风险是肾受累表现较轻患儿的4.7倍。在三级医疗中心接受诊疗的HSPN患儿中，病初表现为肾病或肾炎综合征者有35%～44%进展为CKD，而此结局在表现为血尿合并或不合并蛋白尿的患儿中仅占11%～15%[9,14]。Wakaki H等[20]通过多因素分析发现，肾病综合征持续时间>3个月是HSPN不良预后的独立危险因素。部分病初肾受累表现较轻的HSPN患儿最终进展为CKD的原因，考虑与长期或反复暴露于致病因素或未及时接受充分治疗及对治疗反应较差有关[5]。
肾小球滤过率(glomerular filtration rate,GFR)用于评估肾功能水平，病初严重的肾功能损害可能预示预后不良。一项纳入73例HSPN患儿的研究发现，患儿病初平均GFR低于正常对照组(P=0.002)，在有肾病水平蛋白尿的患儿中下降最为明显，且与尿中的白蛋白及Ig G的排泄呈负相关，病初GFR越低，肾脏组织损害越明显，发展为CKD或ESRD的可能性越大[23]。另外，病初血肌酐、尿素氮、胱抑素C越高，肾功能受损越严重，预后可能越差[18,22]。
2.2 蛋白尿
蛋白尿不仅是肾脏损伤的标志，也是肾脏疾病进展的重要指标和预后的影响因素。在HSPN的患儿中，病初有肾病水平的蛋白尿往往提示预后不良。Feng D等[22]将137例HSPN患儿按照是否有肾病水平蛋白尿分为2组，发现肾病水平蛋白尿组的血白蛋白、血Ig G水平更低，血尿素氮、胱抑素C水平更高，肾脏病理损害更严重，提示可能预后不良。但亦有研究发现，病初蛋白尿水平较低的患儿反而预后较差[10,12]，考虑与蛋白尿水平较低的患儿往往未能得到充分的重视，没有及时行肾活检病理检查及积极的治疗有关。
同时，有研究指出病初的蛋白尿反映的是肾脏急性损伤，病变具有潜在可逆性，在一定程度上降低了其在长期预后中的预测价值[13,24]。Edstr9m H S[9]等在一项对78例HSPN患儿最长达17年随访的研究中，通过多因素回归分析发现随访1年时的蛋白尿水平是HSPN不良预后的危险因素，并提出随访1年时患儿尿蛋白/尿肌酐比值若>144 mg/mmol，则提示预后不良可能。Coppo R等[13]认为随访中的平均蛋白尿水平能更好地预测HSPN的预后。因此，虽然病初蛋白尿的严重程度检测非常重要，但随访中的平均蛋白尿水平可能具有更大的预测价值，动态随访蛋白尿水平可以更准确地预测HSPN的预后。
其中，新月体与预后的关系已被广泛证实，有研究认为当新月体占比>50%时，可能提示预后不良[23]。同样也有部分研究未发现新月体与预后间的关联，可从以下3个方面进行解释:(1)肾活检作为有创性检查，在取样上可能会遗漏有局灶性新月形体形成的区域，不能准确地反映肾脏整体情况;(2)局部有限的新月体可在数周内出现或消失;(3)活检标本中肾小球数目对新月体百分比将产生影响。
大多数研究发现ISKDC分级越高，预后越差，病初肾活检ISKDC分级大于Ⅲ级者，提示预后不良[9,18]。病初ISKDC分级轻者亦可出现不良预后[12]，考虑与以下2个因素有关:(1)病理分级较高的患儿往往接受了更及时、充分的治疗，如早期积极的免疫抑制剂的使用，延缓了肾脏慢性化损害的进程;(2) ISKDC分级法没有对新月体的类型进行细分，且忽略了肾小管间质、毛细血管病变等其他可能影响HSPN预后的因素，对预后的预测评估具有局限性。而已有多项研究证实了肾小管间质损害与不良预后的相关性[18,22,24-25]。
此外，学者们通过区分病理类型中急性及慢性肾脏病变，以进一步提升病理分型在预后预测中的价值。一般认为急性病变包括肾小球系膜增生、细胞性新月体形成、肾小管扩张等;慢性病变包括肾小球硬化、纤维性新月体形成、肾间质炎症、肾间质纤维化、毛细血管动脉硬化等。急性或慢性损伤明显，均有可能提示预后较差[9,18]。但急性病变在HSPN病程中并非不可逆，通过及时治疗可以缓解，故急性病变在HSPN长期预后中的预测价值仍有待进一步探讨明确[13,24,26-27]。
因此，进一步完善病理分型评估体系，纳入新的参数，有助于更好地评估病情和预测预后[5,12]。有研究根据HSPN与Ig A肾病具有相似的组织及病理改变，借助Ig A肾病牛津病理分型对HSPN的肾脏病活检进行评估，发现Ig A肾病牛津病理分型中肾小管萎缩及间质纤维化(T1&2)、内皮细胞增生(E1)、肾小球节段性硬化或黏连(S1)可能提示HSPN预后不良[24-25]。Koskela M等[18]利用改良后的半定量分级法(SQC)通过肾小球、肾小管、肾间质、毛细血管改变4个方面对肾脏组织进行全面评估，共纳入14项病理指标，同时区分急性及慢性病变，并对每项病理指标根据病变程度计分，全部累加可得到病理总分(共26分)。通过与ISKDC分级进行比较，发现改良后的SQC法中的总分、急性指数、慢性指数、肾小管间质指数对HSPN的不良预后均有预测价值，且较ISKDC分级更准确，其中以SQC总分最敏感，当SQC总分≥11分时提示预后较差。上述方法在HSPN预后预测中的实际价值仍需多中心大样本前瞻性研究进一步检验。
综上所述，影响儿童HSPN预后的因素多种多样，目前发现的预后不良因素包括起病年龄较大、女性、遗传高危因素、高血压、病初肾功能不全、肾病水平蛋白尿、严重的临床分型及病理损害等。及时行肾活检，并根据临床和肾脏病理分型尽早选择有效的治疗有助于改善儿童HSPN的预后。在随访中根据患者病情与检验指标的变化，必要时行重复肾活检可更好地指导治疗。目前仍需多中心大样本前瞻性临床队列研究，借助更加完备的多因素量化病理评估体系，通过长期随访进一步明确儿童HSPN预后影响因素，协助临床诊疗，改善整体预后。
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1 临床和预后
1.1 起病年龄HSP好发于10岁以下儿童[7]，其中约97%的患儿在HSP起病后6个月内出现肾脏损害[4,8]，出现HSPN的年龄越大，其预后可能越差[5,9]。Hennies I等[10]发现年龄>10岁、出现HSPN 30 d后行肾活检的患儿，其病初肾活检中慢性化病变更明显、肾小球滤过率(e GFR)更低，提示预后可能不良。另有研究[11]依据病初及经免疫抑制剂治疗后的两次肾活检结果，发现发病年龄较小(<9岁)是肾活检病理缓解的独立影响因素。
同时，有学者提出假设:HSPN的临床表现随年龄的增长而改变，其中病初表现为肾病综合征、肾功能正常的患儿年龄往往较小，反之，蛋白尿水平较低伴肾功能受损者在青少年中更常见且预后较差，此假设在一项来自法国的研究中亦得以证实[12]。因此，年龄较大的患儿可能因其起病时蛋白尿水平不高，未得到临床充分重视，导致肾活检延迟，未能及时了解肾脏损害程度，耽误早期予以免疫抑制剂等治疗时机，加快肾脏损伤慢性化进展，最终造成CKD或ESRD等不良预后形成[5]。故认为，年龄越大，预后可能越差。
1.2 性别
HSP患儿中男性多于女性，有研究发现HSPN在女性患儿中发生不良预后的可能性约为男性的3倍[13-14]。儿童时期患有HSPN的女性在妊娠期间更容易出现高血压、蛋白尿和子痫前期，因此认为女性是HSPN患儿预后不良的危险因素，妊娠可能会影响女性HSPN患者的结局，并建议儿童时期患有HSPN的女性应该被告知妊娠可能产生的风险，并在妊娠期间进行肾功能及血压等监测[14-15]。
1.3 遗传因素
HSP的发病具有种族差异，其中黄种人的发病率最高，其次为白种人，黑种人发病率最低[2]。HSPN的发生亦有遗传易感性，人类白细胞抗原(HLA)作为HSP发病机制中的主要影响因子，有研究发现HLAⅡ类分子区域与较高的HSPN发生率及后遗症风险相关，HLA-DRB1*13则被认为是肾病水平蛋白尿的潜在危险等位基因[16]。此外，白细胞介素(IL)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、血管紧张素转化酶(ACE)等基因多态性在HSPN发生与发展中的作用亦受到关注。Tabel Y等[17]的研究表明，HSPN发生与IL-8基因上G/A多态性有关，A等位基因出现的频率与肾脏损害发生率、蛋白尿严重程度及肌酐水平呈正相关。与HSPN发生及预后相关的遗传因素仍需大样本、全基因组关联研究进一步明确。
1.4 血压
HSPN中部分患儿因肾功能不全、肾小球滤过率下降造成水钠潴留，最终导致高血压。系统高血压造成肾小球内高压、高灌注及高滤过，加速残存肾小球硬化，进一步加重肾脏损害，致使不良预后[9,18]。Koskela M等[18]在对53例HSPN患儿平均7.3年的随访中发现，活检时收缩压较高的患儿预后较差。但在多因素回归分析中，高血压往往未被证实是HSPN不良预后的独立危险因素。Coppo R等[19]通过多中心协作对95例成人及57例儿童HSPN患者进行了1～20年(平均5年)的随访发现，成人患者中非高血压组的预后较高血压组的预后好(70.6%vs 45.0%,P<0.01)，但在儿童患者中未发现类似结论。因此，关于高血压对HSPN患儿预后的影响仍需更进一步的探讨。
1.5 临床分型
HSPN临床分型多样，在帮助临床预测预后及治疗方案选择中的价值不亚于肾活检[14,20]。目前常用临床分型主要参照中华医学会儿科学分会肾脏病学组制定的HSPN诊治循证指南[21]，分为7型:孤立性血尿型、孤立性蛋白尿型、血尿和蛋白尿型、急性肾炎型、肾病综合征型、急进性肾炎型、慢性肾炎型。
既往已有多项研究证实，病初临床表现越重，预后可能越差[4,9,22]。Ronkainen J等[14]在一项对HSP患儿最长达36年的随访中发现，病初临床肾脏受累表现较重的患儿出现不良预后的风险是肾受累表现较轻患儿的4.7倍。在三级医疗中心接受诊疗的HSPN患儿中，病初表现为肾病或肾炎综合征者有35%～44%进展为CKD，而此结局在表现为血尿合并或不合并蛋白尿的患儿中仅占11%～15%[9,14]。Wakaki H等[20]通过多因素分析发现，肾病综合征持续时间>3个月是HSPN不良预后的独立危险因素。部分病初肾受累表现较轻的HSPN患儿最终进展为CKD的原因，考虑与长期或反复暴露于致病因素或未及时接受充分治疗及对治疗反应较差有关[5]。
2 实验室指标和预后
2.1 肾功能肾小球滤过率(glomerular filtration rate,GFR)用于评估肾功能水平，病初严重的肾功能损害可能预示预后不良。一项纳入73例HSPN患儿的研究发现，患儿病初平均GFR低于正常对照组(P=0.002)，在有肾病水平蛋白尿的患儿中下降最为明显，且与尿中的白蛋白及Ig G的排泄呈负相关，病初GFR越低，肾脏组织损害越明显，发展为CKD或ESRD的可能性越大[23]。另外，病初血肌酐、尿素氮、胱抑素C越高，肾功能受损越严重，预后可能越差[18,22]。
2.2 蛋白尿
蛋白尿不仅是肾脏损伤的标志，也是肾脏疾病进展的重要指标和预后的影响因素。在HSPN的患儿中，病初有肾病水平的蛋白尿往往提示预后不良。Feng D等[22]将137例HSPN患儿按照是否有肾病水平蛋白尿分为2组，发现肾病水平蛋白尿组的血白蛋白、血Ig G水平更低，血尿素氮、胱抑素C水平更高，肾脏病理损害更严重，提示可能预后不良。但亦有研究发现，病初蛋白尿水平较低的患儿反而预后较差[10,12]，考虑与蛋白尿水平较低的患儿往往未能得到充分的重视，没有及时行肾活检病理检查及积极的治疗有关。
同时，有研究指出病初的蛋白尿反映的是肾脏急性损伤，病变具有潜在可逆性，在一定程度上降低了其在长期预后中的预测价值[13,24]。Edstr9m H S[9]等在一项对78例HSPN患儿最长达17年随访的研究中，通过多因素回归分析发现随访1年时的蛋白尿水平是HSPN不良预后的危险因素，并提出随访1年时患儿尿蛋白/尿肌酐比值若>144 mg/mmol，则提示预后不良可能。Coppo R等[13]认为随访中的平均蛋白尿水平能更好地预测HSPN的预后。因此，虽然病初蛋白尿的严重程度检测非常重要，但随访中的平均蛋白尿水平可能具有更大的预测价值，动态随访蛋白尿水平可以更准确地预测HSPN的预后。
3 病理和预后
肾活检病理检查是判断肾脏损伤程度的金标准，既往研究表明肾脏病理损害的严重程度与HSPN预后相关。国际儿童肾脏病研究协作组(ISKDC)分级是目前在HSPN中应用最广泛的肾小球病理分级法，其根据肾小球新月体病变范围分为Ⅰ～Ⅵ级。其中，新月体与预后的关系已被广泛证实，有研究认为当新月体占比>50%时，可能提示预后不良[23]。同样也有部分研究未发现新月体与预后间的关联，可从以下3个方面进行解释:(1)肾活检作为有创性检查，在取样上可能会遗漏有局灶性新月形体形成的区域，不能准确地反映肾脏整体情况;(2)局部有限的新月体可在数周内出现或消失;(3)活检标本中肾小球数目对新月体百分比将产生影响。
大多数研究发现ISKDC分级越高，预后越差，病初肾活检ISKDC分级大于Ⅲ级者，提示预后不良[9,18]。病初ISKDC分级轻者亦可出现不良预后[12]，考虑与以下2个因素有关:(1)病理分级较高的患儿往往接受了更及时、充分的治疗，如早期积极的免疫抑制剂的使用，延缓了肾脏慢性化损害的进程;(2) ISKDC分级法没有对新月体的类型进行细分，且忽略了肾小管间质、毛细血管病变等其他可能影响HSPN预后的因素，对预后的预测评估具有局限性。而已有多项研究证实了肾小管间质损害与不良预后的相关性[18,22,24-25]。
此外，学者们通过区分病理类型中急性及慢性肾脏病变，以进一步提升病理分型在预后预测中的价值。一般认为急性病变包括肾小球系膜增生、细胞性新月体形成、肾小管扩张等;慢性病变包括肾小球硬化、纤维性新月体形成、肾间质炎症、肾间质纤维化、毛细血管动脉硬化等。急性或慢性损伤明显，均有可能提示预后较差[9,18]。但急性病变在HSPN病程中并非不可逆，通过及时治疗可以缓解，故急性病变在HSPN长期预后中的预测价值仍有待进一步探讨明确[13,24,26-27]。
因此，进一步完善病理分型评估体系，纳入新的参数，有助于更好地评估病情和预测预后[5,12]。有研究根据HSPN与Ig A肾病具有相似的组织及病理改变，借助Ig A肾病牛津病理分型对HSPN的肾脏病活检进行评估，发现Ig A肾病牛津病理分型中肾小管萎缩及间质纤维化(T1&2)、内皮细胞增生(E1)、肾小球节段性硬化或黏连(S1)可能提示HSPN预后不良[24-25]。Koskela M等[18]利用改良后的半定量分级法(SQC)通过肾小球、肾小管、肾间质、毛细血管改变4个方面对肾脏组织进行全面评估，共纳入14项病理指标，同时区分急性及慢性病变，并对每项病理指标根据病变程度计分，全部累加可得到病理总分(共26分)。通过与ISKDC分级进行比较，发现改良后的SQC法中的总分、急性指数、慢性指数、肾小管间质指数对HSPN的不良预后均有预测价值，且较ISKDC分级更准确，其中以SQC总分最敏感，当SQC总分≥11分时提示预后较差。上述方法在HSPN预后预测中的实际价值仍需多中心大样本前瞻性研究进一步检验。
4 治疗和预后
根据临床表现和肾脏病理结果，及时、灵活地选择治疗方案可有助于改善儿童HSPN预后[28]。HSPN的治疗主要包括糖皮质激素、免疫抑制剂、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素受体阻滞剂(ARB)、血浆置换、扁桃体切除术。其中糖皮质激素在HSPN中的疗效已被广泛证实，目前几乎没有明确的证据表明除激素以外的其他免疫抑制治疗对HSPN有效[29]。在免疫抑制治疗中，ACEI/ARB的早期辅助应用能有效改善肾功能，缓解蛋白尿，延缓慢性肾脏病的进程[12,30]。对于重度HSPN，早期单独使用血浆置换可明显改善患儿预后[31]。有少数个案报道扁桃体切除术能够有效缓解肾病蛋白尿，改善肾脏病理损害[32]，但其确切疗效仍有待大样本临床试验进一步证实。综上所述，影响儿童HSPN预后的因素多种多样，目前发现的预后不良因素包括起病年龄较大、女性、遗传高危因素、高血压、病初肾功能不全、肾病水平蛋白尿、严重的临床分型及病理损害等。及时行肾活检，并根据临床和肾脏病理分型尽早选择有效的治疗有助于改善儿童HSPN的预后。在随访中根据患者病情与检验指标的变化，必要时行重复肾活检可更好地指导治疗。目前仍需多中心大样本前瞻性临床队列研究，借助更加完备的多因素量化病理评估体系，通过长期随访进一步明确儿童HSPN预后影响因素，协助临床诊疗，改善整体预后。
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