Pierre-Robin序列征病因及治疗的研究进展
发布时间：2021-01-29 点击：
发布：本期刊
摘 要：以国内外研究现状为依据，基于近10年对皮埃尔-罗宾序列征（Pierre-Robin sequence,PRS）的研究成果，对PRS序列征的病因及治疗方法进行回顾总结。简述了PRS的遗传因素、物理因素和致畸因素等致病原因，回顾了PRS的临床表现，同时介绍了关于该疾病的非手术治疗方法和手术治疗方案。通过对治疗方案的回顾和分析指出PRS的治疗已由对手术方式的探索逐渐转变为如何改善患者的口颌系统功能。对以往的研究进行总结，提出随着开展大样本临床研究，PRS会通过系统治疗方案与不同病例的个体化治疗相结合的方法，进一步改善PRS患者的口颌系统功能。
关键词：Pierre-Robin序列征 病因 治疗 口颌系统
皮埃尔-罗宾序列征（Pierre-Robin sequence,PRS）是一种以小颌畸形、舌后坠和呼吸困难为临床特征的综合征。该疾病1835年由Von Siebold首次记载，1923年由口腔学家Pierre-Robin首次发表，后将该综合征命名为Pierre-Robin综合征，也称Pierre-Robin序列征。该疾病发病率为1/20 000～1/8500，而致死率为1.7%～11.3%[1]。目前对于PRS病因仍在探索之中，治疗方法也存在争议。现就PRS病因研究及近年来治疗的研究进展作一综述。
1.1.1 遗传因素
既往的研究显示，2q24-33、4q21-qter、11q21-23以及17q23-24是与PRS发生相关的基因片段；也有学者认为22q11.2缺失突变诱发PRS[2]。近年来有研究认为存在SOX基因的17q23-24段可能是潜在突变位点[3]。汤陈璐和沈卫民综合相关文献，指出位于该区域的SOX9和KCNJ2基因突变可能导致PRS的发生，原因则可能与位于两者之间的基因沙漠有关[4]。Gomez-ospina和Bernstein[5]对66例患者基因图进行分析后同样指出17q23更有可能是PRS的潜在基因突变区域，该研究指出新发现的18q22→qter缺失突变也可能导致PRS的发生。
除以上对经典假说位点的探索之外，近年来许多学者通过基因测序发现一些新的突变位点。Yang等[6]通过对一个三代谱系PRS家庭的基因分析指出，BMPR1B的剪切突变存在于这个家族谱系之中有可能导致该疾病的发生，而在另一个不相关的PRS族系中也证实存在该基因的突变。Gordon等[7]对2例无家族关联的患者进行基因学分析，发现MED13L位点的基因中断导致其下游剪切体功能的异常会诱发胚胎发育异常，最终导致患者颅面畸形，但是该研究系个案报告，并未发现家族谱系存在该位点的基因突变。尽管针对PRS基因诊断报道很多，但是尚无明确的基因突变位点可以作为“金标准”进行参考。
1.1.2 物理因素
下颌骨发育过程可受外部物理因素的影响：在胚胎发育的前6周，胎儿颈部自然弯曲，下颌骨靠近胎儿胸部，自此至第12周若胎内羊水过少，或多胎妊娠、胚胎植入子宫位置异常，均可能导致下颌骨在头面部发育过程中延伸受限，患儿出现典型的小颌畸形。当下颌骨受到物理因素压迫导致生长发育受限时，引发口腔容积减小，由咽弓发育而来的舌体不能降入口腔，阻碍了腭的融合，这也是许多PRS患者伴有腭裂的原因之一。
1.1.3 致畸因素
下颌骨发育自第一腮弓起，由米克尔氏软骨形成后，逐渐分化出骨膜成骨，形成下颌骨体部、髁突等，下牙槽神经形成并在下颌管其中穿出。当胚胎在发育过程中暴露于危险因素时，该发育过程受到影响。近年来有学者探讨药物对胚胎的影响可能导致该疾病的发生：美沙酮是临床常用阿片类受体激动剂麻醉镇痛药物，有学者研究发现妊娠期使用美沙酮替代治疗与胎儿发生PRS呈统计学相关，每10 000例有增加1～12例的风险[8]。
1.2 主要临床症状
1.2.1 小颌畸形
小颌畸形或颏后缩是PRS最容易辨识的主要症状：患者下颌骨双侧对称性发育不良，上颌骨少有累及，呈现“天包地”的特殊侧貌。若行影像学检查，头颅正侧位平片可见下颌骨体部在矢状和水平方向的体积缩小。
1.2.2 舌后坠
由于存在双侧下颌骨发育不良，导致口腔容积不足，不能匹配发育体积正常的舌体，因而产生舌后坠的症状。当舌坠入咽腔内时，阻碍了会厌的正常运动，患者随即产生呼吸困难的症状。PRS患儿若有严重的舌后坠则有引发窒息的危险。
1.2.3 呼吸困难
舌后坠可导致口咽缩小、会厌运动受阻，进而引发呼吸困难。患者可出现呼吸急促、紫绀、三凹征等临床症状；如若监测患者的血氧饱和度，严重者可见明显下降；呼吸困难可在仰卧位时加重，俯卧位时减轻。
1.2.4 腭裂
腭裂是PRS患者最常见的症状之一，有文献报道可在80.0%患者中发现合并有腭裂[9]。相较于单纯腭裂患者，该疾病合并腭裂其裂隙宽度更宽。目前研究显示[10]，是舌体下降受限时阻碍了腭的融合所致，但腭裂并非PRS患者诊断标准之一。
1.2.5 进食困难
因下颌骨发育不全，舌后坠占据口腔后部空间同时影响了会厌的运动；造成患儿进食、吮吸动作无法正常完成，出现进食困难症状。在进食时，呼吸急促造成呼吸动作与进食动作重叠，极易造成患儿误吸。
PRS三联征是小颌畸形、舌后坠和呼吸困难。若存在明确的PRS三联征，则需积极进行临床治疗。
2.1 呼吸功能改善
呼吸功能改善的治疗方法分为两种：非手术治疗和手术治疗。
2.1.1 非手术治疗
为了即刻改善新生儿患者的呼吸困难，常首选非手术治疗，如改变体位、气管插管、药物治疗（氨茶碱）等。有学者认为，通过俯卧位和侧卧位等体位的改变，缓解症状成功率在70.0%以上；在利用体位变化舒张气道的同时予以患儿鼻咽支架辅助，更有利于改善患儿呼吸功能[1]。来自里昂儿童医院的一项对比患儿仰卧位及俯卧位状态下的研究显示，俯卧位时阻塞性呼吸暂停低通气指数（obstructive apnea/hypopnea index,OAHI）明显低于仰卧位，PRS患儿采用俯卧位不仅有利于改善呼吸困难的症状并且睡眠质量也有明显提升[11]。气管插管的患儿多需要临时经鼻置入鼻饲管以保证基础营养需求，有研究证明此类非手术治疗方法对于患儿呼吸和睡眠功能是有益的，但是研究样本并未与手术治疗预后进行对照[12]。
无创正压通气疗法（continuous positive airway pressure,CPAP）被认为是对中度呼吸困难的PRS患儿手术治疗以外的一项补充治疗手段。Amaddeo等[13]将患者分为4组进行对照研究发现，CPAP不仅对中度呼吸困难患者有利，既便是重度呼吸困难，CPAP依旧可使9例患者避免行气管切开治疗。CPAP也逐渐被视为针对轻、中度PRS患者的一线非手术治疗手段。
2003年宾图根大学附属医院针对PRS患者发明一种全新的医疗器具[14]:The Tübingen Palatal Plate(TPPT），见图1。它是由固定在上颚的腭托及向后延伸的喉咽支架构成。TPPT利用支架将舌根前移，改善舌后坠，研究中指出支架的作用力不仅帮助舌体复位，同时会刺激患儿下颌骨的生长发育[14]。Poets等对443例接受TPPT治疗的患者分析发现，其中仅5%需要接受气管插管，且睡眠暂停低通气指数（apnea hyponea index,AHI）降为正常；喉镜检查显示置入TPPT后可清晰看到正常运动的会厌[15]。尽管该研究包含较多的样本，但是由于缺乏充分的呼吸睡眠监测结果对比，该研究并未进一步深入讨论矫正器对呼吸功能的影响。
图1 TPPT构成示意
注：A.外固定铁环；B.腭板；C.喉咽支架
2.1.2 手术治疗
目前越来越多的学者倾向于采用手术治疗的方式来改善患儿症状，主要手术治疗方法包括下颌骨牵张成骨（mandibular distraction o'sosteogenesis,MDO）、唇舌粘连（tongue-lip adhesion,TLA）、口底骨膜下松解（subperiosteal release of the floor of the mouth,SPRFM）和气管切开；其中以MDO和TLA应用最为广泛[16]。
自1992年Mc Cathy首次报道将牵张成骨技术用于治疗小颏畸形以来，MDO的临床应用得到了广泛的关注。目前MDO已成为许多临床医师的首选手术治疗方案，在北美地区初诊手术方案选择MDO的病例已达74.2%[17]。对于何时应用MDO，如何应用该术式，以及牵引长度和时间，甚至手术技巧已有多项研究报道[18]，近年来的研究关注于功能性方面。有报道指出PRS患者合并阻塞性呼吸睡眠暂停（obstructive sleep apnea,OSA）发生率可达80.0%以上[19]，应用下颌骨牵张成骨技术可有效改善患者喉咽部气道直径和容积。Konas等[20]对患儿牵引前后头颅侧位测量的结果显示，下颌骨水平牵引平均距离14.00 mm后，患儿同平面气道直径由3.89 mm增至9.03 mm。有研究以PSG参数作为评价标准，结果发现接受MDO的患者AHI指数较术前明显下降，而最低血氧饱和度可由75.4%提升至82.9%，血氧饱和度低于90.0%的占比时间下降了0.7%[21]；有相似研究显示PRS患者接受MDO后，呼吸功能是获得明显改善的[22]。尽管MDO存在一些难以避免的缺点，比如容易造成感染和需要二次牵引等，但是从中长期随访来看，PRS患者获益大于手术弊端[22]。
近年来学者们对TLA是否也能使患者获得同样的益处提出了新的看法。有学者对接受TLA手术的PRS患者进行回顾性分析指出，患者术后氧减指数（oxygen desaturation index,ODI）及AHI均明显下降，血氧饱和度则较术前提高，患者可以从该手术方式中获益[23]；也有研究指出TLA较MDO术后并发症发生率更低（分别为13.8%和23.8%），而且接受该治疗方案较晚更易发生术后并发症[24]。有研究认为[24],MDO较TLA更能够使PRS患者受益；有学者指出MDO术后患者复发呼吸道梗阻的可能性远低于接受TLA的患者（分别为3.6%和50%)[25]；另对43例患儿的分析发现，接受TLA手术患儿术前症状更轻,而接受MDO手术的患儿尽管术前症状较重，但是MDO组术后AHI和梗阻指数降低幅度更大（TLA降低33.5%,MDO降低94.6%)[26]；对分别接受两种不同手术、术前症状近似的患儿的随访发现，MDO组术后1年AHI平均值为5.7,TLA组术后1年AHI平均值为20.5[27]。因此，近年来更多的临床医师选择MDO作为PRS患者的首选手术治疗方案。美国唇腭裂-颅面协会和国际颅面外科学会对学会内医师的调查指出不同年资医师所选方案差异明显[17]。由此可见,PRS的治疗方案更取决于临床医师的个体化设计。
口底下骨膜松解术是一项新兴应用于PRS治疗的手术方式。该手术方式理论来源于小颌畸形时口底肌肉紧张，造成舌体上抬及后坠；对患者施术后，可松弛紧张的舌骨上肌群，将舌体延伸回原位置，避免舌后坠[28]。手术方法为颏下外切口（切口长度1.5～2.0 cm），利用骨膜剥离子将下颌骨内侧骨膜与骨质分离，充分松解二腹肌前腹、颏舌骨肌、下颌舌骨肌，剥离范围自颏后点至双侧下颌角区。早期报道显示SPRFM术后仍建议施行气管插管维持呼吸[28]，因而未得到广泛应用。但是多年来学者们仍然不断探索SPRFM的临床应用，Caouette-Laberge等对10年间接受该术式的31例患儿进行回顾性分析，术后仅2例需要再次接受MDO治疗，其余均获得呼吸功能的改善[29]。作为一项新兴的手术方式，目前对SPRFM的研究尚缺乏大样本及随机对照试验进一步的深入探讨。
2.2 进食困难改善
进食困难同样由小颌畸形所致，而尽早的干预可以改善患儿进食营养状况，避免营养不良[30]。目前针对进食功能改善的治疗方式主要有经口/鼻饲管、胃造口术及MDO，前两者通过临时置管的方式给患儿补充营养，后者则通过恢复患儿正常解剖结构而改善进食功能。评价患儿进食功能除可视喉镜评估吞咽功能外，更直观的参考指标是患儿的体质量变化。多数患儿出生后会因进食困难而出现体质量下降、营养不良。因此有研究通过分析患儿体质量变化来评估MDO对进食功能的影响，对41例接受MDO的患儿体质量变化进行对比，在牵引完成后患儿平均体质量增幅28%[31]。Gary等[32]通过回归分析与WHO所推荐1岁儿童体质量增长曲线进行对比，指出MDO对未合并其他系统疾病的Pierre-Robin患儿获益最为明显。因此，目前针对PRS患儿进食功能改善，多数医师首选尽早进行MDO治疗。
2.3 腭裂的修复
腭裂不属于PRS三联征，但是由于PRS患者合并腭裂发病率高，同时影响发音、呼吸等口颌功能，并且更易出现颚咽闭合不全，因此临床上绝大部分患者需要接受腭裂修复治疗，目前对于患儿何时接受腭裂手术则多有争议。早期有学者建议在18个月后行手术治疗[33]，后有临床医师建议在12个月进行手术治疗[34]；有研究对两组不同时期接受腭裂修复手术的患儿进行了4～7年的随访研究，评估标准是在临床预后中是否存在需要辅助唇舌粘连及上颌骨发育状况，结果发现早期（5个月内）接受腭裂修复手术的患儿具有更好的声音评估结果；尽管在功能上获益，但早期接受腭裂修复手术的患儿可能出现上颌骨延迟发育[35]。
Opdenakker等[36]报道了92例患儿在15个月时接受腭裂修复手术治疗，其中4例术后出现严重的呼吸功能障碍；他们认为这种情况源于PRS患儿腭裂发育较单纯腭裂患儿更差，需要二次手术以保证手术效果，因此建议待患儿发育更佳后再行手术治疗。与Opdenakker等[36]对呼吸功能的变化研究相异，Morice等[37]利用Borel-Maisonny语言障碍分类法对PRS合并腭裂患儿可能的预测因素进行分析，认为PRS患儿一期修复腭裂的成功率仅为65.5%，并且较于单纯腭裂更易出现颚咽闭合不全（发生率分别为53.0%和30.5%），但是他们并不认为腭裂严重程度、临床症状和软腭肌群等可以预测患儿术后声音功能的变化趋势。
除对功能学变化的探讨外，有解剖学研究揭示了牵引前后软组织的变化：以双侧磨牙后间隙间距离（RM-RM）、硬腭后鼻棘间距（PNS-PNS）、悬雍垂间距（UB-UB）作为腭裂宽度参考系，以磨牙后间隙至上牙槽嵴中线距离（RM-ACM），磨牙后间隙至悬雍垂距离（RM-UB）作为腭裂长度参考系，Collares等指出MDO牵引结束可以使患者PNS-PNS距离降低，RM-UB延长，并且与未进行MDO治疗的患者相比差异具有统计学意义，即接受牵张成骨的PRS患者再行腭裂治疗时，其腭裂宽度降低，而软腭组织增多，更易于修复[38]。
参考文献
[1] HSIEH S T, WOO A S. Pierre robin sequence[J]. Clin Plast Surg,2019,46(2):249-259.
[2] DAVIDSON T B, SANCHEZ-LARA P A, RANDOLPH L M, et al.Microdeletion del(22)(q12.2)encompassing the facial developmentassociated gene,MN1(meningioma 1)in a child with Pierre-Robin sequence(including cleft palate)and neurofibromatosis 2(NF2):a case report and review of the literature[J]. BMC Medical Genetics,2012,13(1):19.
[3] SMYK M, ROEDER E, CHEUNG S W, et al. A de novo 1.58 Mb deletion, including MAP2K6 and mapping 1.28 Mb upstream to SOX9, identified in a patient with Pierre Robin sequence and osteopenia with multiple fractures[J]. Am J Med Genet A, 2015,167A(8):1842-1850.
[4]汤陈璐,沈卫民. Pierre Robin序列征相关基因的研究与进展[J].中国组织工程研究, 2015,19(24):3910-3915.
[5] GOMEZ-OSPINA N, BERNSTEIN J A. Clinical, cytogenetic, and molecular outcomes in a series of 66 patients with Pierre Robin sequence and literature review:22q11.2 deletion is less common than other chromosomal anomalies[J]. Am J Med Genet A, 2016,170A(4):870-880.
[6] YANG Y, YUAN J, YAO X, et al. BMPR1B mutation causes Pierre Robin sequence[J]. Oncotarget, 2017, 8(16):25864-25871.
[7] GORDON C T, CHOPRA M, OUFADEM M, et al. MED13L loss-of-function variants in two patients with syndromic Pierre Robin sequence[J]. Am J Med Genet A, 2018, 76(1):181-186.
[8] CLEARY B, LOANE M, ADDOR M C, et al. Methadone, Pierre Robin sequence and other congenital anomalies:case-control study[J]. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed, 2020,105(2):151-157.
[9] GANGOPADHYAY N, MENDONCA D A, WOO A S. Pierre Robin sequence[J]. Semin Plast Surg, 2012,26(2):76-82.
[10] EVANS K N, SIE K C, HOPPER R A, et al. Robin sequence:from diagnosis to development of an effective management plan[J].Pediatrics, 2011,127(5):936-948.
[11] COUTIER L, GUYON A, REIX P, et al. Impact ofprone positioning in infants with Pierre Robin sequence:a polysomnography study[J].Sleep Med, 2019,54:257-261.
[12] ALBINO F P, WOOD B C, HAN K D, et al. Clinical factors associated with the non-operative airway management of patients with Robin sequence[J]. Arch Plast Surg, 2016,43(6):506-511.
[13] AMADDEO A, ABADIE V, CHALOUHI C, et al. Continuous positive airway pressure for upper airway obstruction in infants with Pierre Robin sequence[J]. Plast Reconstr Surg, 2016,137(2):609-612.
[14] BODMAN A V, BUCHENAU W, BACHER M, et al. The Tubingen palatal plate-an innovative therapeutic concept in Pierre-Robin sequence[J]. Wien Klin Wochenschr, 2003,115(24):871-873.
[15] POETS C F, KOOS B, REINERT S, et al. The Tubingen palatal plate approach to Robin sequence:Summary of current evidence[J].J Craniomaxillofac Surg, 2019,47(11):1699-1705.
[16] MACLEAN J E. Understanding the spectrum of treatment options for infants with Pierre Robin sequence and airway obstruction[J]. J Clin Sleep Med, 2019,15(3):373-374.
[17] FAN K L, MANDELBAUM M, BURO J, et al. Current trends in surgical airway management of neonates with Robin Sequence[J].Plast Reconstr Surg Glob Open, 2018,6(11):e1973.
[18] SINGH D, GADRE P, GADRE K, et al. Piezosurgery an asset in treatment of Pierre Robin sequence[J]. J Craniofac Surg, 2017,28(2):513-514.
[19] LEE J J, THOTTAMP J, FORD MD, et al. Characteristics of sleep apnea in infants with Pierre-Robin sequence:Is there improvement with advancing age?[J]. Int J Pediatr Otorhinolaryngol, 2015,79(12):2059-2067.
[20] KONAS E,CALIS M, BITIK O, et al. Functional outcomes of mandibular distraction for the relief of severe airway obstruction and feeding difficulties in neonates with Pierre Robin sequence[J].Turk J Pediatr, 2016,58(2):159-167.
[21] BANGIYEV J N, TRABOULSI H, ABDULHAMID I, et al. Sleep architecture in Pierre-Robin sequence:The effect of mandibular distraction osteogenesis[J]. Int J Pediatr Otorhinolaryngol, 2016,89:72-75.
[22] KONOFAOSP, PUENTE-ESPELJ, ASKANDAR S, et al.Mid-term outcome of mandibular distraction osteogenesis in Pierre Robin sequence[J]. J Craniofac Surg, 2019,30(6):1667-1670.
[23] MERMANS J F, LISSENBERG-WITTE B I, van GOGH C D L, et al. Tongue lip adhesion in the treatment of Robin Sequence:respiratory, feeding, and surgical outcomes[J]. J Craniofac Surg,2018,29(8):2327-2333.
[24] VIEZEL-MATHIEU A, SAFRAN T, GILARDINO M S. A systematic review of the effectiveness of tongue lip adhesion in improving airway obstruction in children with Pierre Robin sequence[J]. J Craniofac Surg, 2016,27(6):1453-1456.
[25] ALMAJED A, VIEZEL-MATHIEU A, GILARDINO M S, et al.Outcome following surgical interventions for micrognathia in infants with Pierre Robin sequence:A systematic review of the literature[J].Cleft Palate Craniofac J, 2017,54(1):32-42.
[26] RESNICKCM, CALABRESE CE, SAHDEVR, et al. Is tongue-lip adhesion or mandibular distraction more effective in relieving obstructive apnea in infants with Robin sequence?[J]. J Oral Maxillofac Surg, 2019,77(3):591-600.
[27] GREATHOUSE S T, COSTA M, FERRERA A, et al. The surgical treatment of Robin Sequence[J]. Ann Plast Surg, 2016,77(4):413-419.
[28] SIDDIQUE S, HAUPERT M, ROZELLE A. Subperiosteal release of the floor of the mouth musculature in two cases of Pierre Robin sequence[J]. Ear Nose Throat J, 2000,79(10):816-819.
[29] CAOUETTE-LABERGE L, BORSUK D E, BORTOLUZZI P A.Subperiosteal release of the floor of the mouth to correct airway obstruction in Pierre Robin sequence:review of 31 cases[J]. Cleft Palate Craniofac J, 2012,49(1):14-20.
[30] DORISE B, TRIVEDI A, GALEA C, et al. Feeding practices and growth of infants with Pierre Robin sequence[J]. Int J Pediatr Otorhinol, 2019,118:11-14.
[31] LUOD, CHENY, WANGH, et al. The effect ofmandibular distraction osteogenesis on weight velocity in infants with severe Pierre Robin syndrome[J]. J Craniofac Surg, 2018,29(7):1851-1854.
[32] GARYCS, MARCZEWSKI S, VITAGLIANOP M, et al. Aquantitative analysis of weight gain following mandibular distraction osteogenesis in Robin sequence[J]. J Craniofac Surg, 2018,29(3):676-682.
[33] SOMMERLAD B C. A technique for cleft palate repair[J]. Plast Reconstr Surg, 2003,112(6):1542-1548.
[34] KATZEL E B, BASILE P, KOLTZ P F, et al. Current surgical practices in cleft care:cleft palate repair techniques and postoperative care[J]. Plast Reconstr Surg, 2009,124(3):899-906.
[35] CAILLOT A, AMBROISE B, BENATEAU H, et al. Impact of early intravelar veloplasty at six months on mandibular growth in patients with Pierre Robin sequence[J]. J Craniomaxillofac Surg, 2018,46(7):1059-1064.
[36] OPDENAKKER Y, SWENNEN G, POTTEL L, et al. Postoperative respiratory complications after cleft palate closure in patients with Pierre Robin sequence:operative considerations[J]. J Craniofac Surg, 2017,28(8):1950-1954.
[37] MORICE A, RENAULT F, SOUPRE V, et al. Predictors of speech outcomes in children with Pierre Robin sequence[J]. J Craniomaxillofac Surg, 2018,46(3):479-484.
[38] COLLARES M V, DUARTE D W, SOBRAL D S, et al. Neonatal mandibular distraction osteogenesis reduces cleft palate width and lengthens soft palate, influencing palatoplasty in patients with Pierre Robin sequence[J]. J Craniofac Surg, 2016,27(5):1267-1272.
关键词：Pierre-Robin序列征 病因 治疗 口颌系统
皮埃尔-罗宾序列征（Pierre-Robin sequence,PRS）是一种以小颌畸形、舌后坠和呼吸困难为临床特征的综合征。该疾病1835年由Von Siebold首次记载，1923年由口腔学家Pierre-Robin首次发表，后将该综合征命名为Pierre-Robin综合征，也称Pierre-Robin序列征。该疾病发病率为1/20 000～1/8500，而致死率为1.7%～11.3%[1]。目前对于PRS病因仍在探索之中，治疗方法也存在争议。现就PRS病因研究及近年来治疗的研究进展作一综述。
1 P RS的病因和主要症状
1.1 病因学研究1.1.1 遗传因素
既往的研究显示，2q24-33、4q21-qter、11q21-23以及17q23-24是与PRS发生相关的基因片段；也有学者认为22q11.2缺失突变诱发PRS[2]。近年来有研究认为存在SOX基因的17q23-24段可能是潜在突变位点[3]。汤陈璐和沈卫民综合相关文献，指出位于该区域的SOX9和KCNJ2基因突变可能导致PRS的发生，原因则可能与位于两者之间的基因沙漠有关[4]。Gomez-ospina和Bernstein[5]对66例患者基因图进行分析后同样指出17q23更有可能是PRS的潜在基因突变区域，该研究指出新发现的18q22→qter缺失突变也可能导致PRS的发生。
除以上对经典假说位点的探索之外，近年来许多学者通过基因测序发现一些新的突变位点。Yang等[6]通过对一个三代谱系PRS家庭的基因分析指出，BMPR1B的剪切突变存在于这个家族谱系之中有可能导致该疾病的发生，而在另一个不相关的PRS族系中也证实存在该基因的突变。Gordon等[7]对2例无家族关联的患者进行基因学分析，发现MED13L位点的基因中断导致其下游剪切体功能的异常会诱发胚胎发育异常，最终导致患者颅面畸形，但是该研究系个案报告，并未发现家族谱系存在该位点的基因突变。尽管针对PRS基因诊断报道很多，但是尚无明确的基因突变位点可以作为“金标准”进行参考。
1.1.2 物理因素
下颌骨发育过程可受外部物理因素的影响：在胚胎发育的前6周，胎儿颈部自然弯曲，下颌骨靠近胎儿胸部，自此至第12周若胎内羊水过少，或多胎妊娠、胚胎植入子宫位置异常，均可能导致下颌骨在头面部发育过程中延伸受限，患儿出现典型的小颌畸形。当下颌骨受到物理因素压迫导致生长发育受限时，引发口腔容积减小，由咽弓发育而来的舌体不能降入口腔，阻碍了腭的融合，这也是许多PRS患者伴有腭裂的原因之一。
1.1.3 致畸因素
下颌骨发育自第一腮弓起，由米克尔氏软骨形成后，逐渐分化出骨膜成骨，形成下颌骨体部、髁突等，下牙槽神经形成并在下颌管其中穿出。当胚胎在发育过程中暴露于危险因素时，该发育过程受到影响。近年来有学者探讨药物对胚胎的影响可能导致该疾病的发生：美沙酮是临床常用阿片类受体激动剂麻醉镇痛药物，有学者研究发现妊娠期使用美沙酮替代治疗与胎儿发生PRS呈统计学相关，每10 000例有增加1～12例的风险[8]。
1.2 主要临床症状
1.2.1 小颌畸形
小颌畸形或颏后缩是PRS最容易辨识的主要症状：患者下颌骨双侧对称性发育不良，上颌骨少有累及，呈现“天包地”的特殊侧貌。若行影像学检查，头颅正侧位平片可见下颌骨体部在矢状和水平方向的体积缩小。
1.2.2 舌后坠
由于存在双侧下颌骨发育不良，导致口腔容积不足，不能匹配发育体积正常的舌体，因而产生舌后坠的症状。当舌坠入咽腔内时，阻碍了会厌的正常运动，患者随即产生呼吸困难的症状。PRS患儿若有严重的舌后坠则有引发窒息的危险。
1.2.3 呼吸困难
舌后坠可导致口咽缩小、会厌运动受阻，进而引发呼吸困难。患者可出现呼吸急促、紫绀、三凹征等临床症状；如若监测患者的血氧饱和度，严重者可见明显下降；呼吸困难可在仰卧位时加重，俯卧位时减轻。
1.2.4 腭裂
腭裂是PRS患者最常见的症状之一，有文献报道可在80.0%患者中发现合并有腭裂[9]。相较于单纯腭裂患者，该疾病合并腭裂其裂隙宽度更宽。目前研究显示[10]，是舌体下降受限时阻碍了腭的融合所致，但腭裂并非PRS患者诊断标准之一。
1.2.5 进食困难
因下颌骨发育不全，舌后坠占据口腔后部空间同时影响了会厌的运动；造成患儿进食、吮吸动作无法正常完成，出现进食困难症状。在进食时，呼吸急促造成呼吸动作与进食动作重叠，极易造成患儿误吸。
PRS三联征是小颌畸形、舌后坠和呼吸困难。若存在明确的PRS三联征，则需积极进行临床治疗。
2 P RS的治疗
目前认为修复异常的解剖结构应以改善患者存在的功能障碍为治疗目的，尤其是呼吸功能改善、进食困难改善和腭裂的修复。2.1 呼吸功能改善
呼吸功能改善的治疗方法分为两种：非手术治疗和手术治疗。
2.1.1 非手术治疗
为了即刻改善新生儿患者的呼吸困难，常首选非手术治疗，如改变体位、气管插管、药物治疗（氨茶碱）等。有学者认为，通过俯卧位和侧卧位等体位的改变，缓解症状成功率在70.0%以上；在利用体位变化舒张气道的同时予以患儿鼻咽支架辅助，更有利于改善患儿呼吸功能[1]。来自里昂儿童医院的一项对比患儿仰卧位及俯卧位状态下的研究显示，俯卧位时阻塞性呼吸暂停低通气指数（obstructive apnea/hypopnea index,OAHI）明显低于仰卧位，PRS患儿采用俯卧位不仅有利于改善呼吸困难的症状并且睡眠质量也有明显提升[11]。气管插管的患儿多需要临时经鼻置入鼻饲管以保证基础营养需求，有研究证明此类非手术治疗方法对于患儿呼吸和睡眠功能是有益的，但是研究样本并未与手术治疗预后进行对照[12]。
无创正压通气疗法（continuous positive airway pressure,CPAP）被认为是对中度呼吸困难的PRS患儿手术治疗以外的一项补充治疗手段。Amaddeo等[13]将患者分为4组进行对照研究发现，CPAP不仅对中度呼吸困难患者有利，既便是重度呼吸困难，CPAP依旧可使9例患者避免行气管切开治疗。CPAP也逐渐被视为针对轻、中度PRS患者的一线非手术治疗手段。
2003年宾图根大学附属医院针对PRS患者发明一种全新的医疗器具[14]:The Tübingen Palatal Plate(TPPT），见图1。它是由固定在上颚的腭托及向后延伸的喉咽支架构成。TPPT利用支架将舌根前移，改善舌后坠，研究中指出支架的作用力不仅帮助舌体复位，同时会刺激患儿下颌骨的生长发育[14]。Poets等对443例接受TPPT治疗的患者分析发现，其中仅5%需要接受气管插管，且睡眠暂停低通气指数（apnea hyponea index,AHI）降为正常；喉镜检查显示置入TPPT后可清晰看到正常运动的会厌[15]。尽管该研究包含较多的样本，但是由于缺乏充分的呼吸睡眠监测结果对比，该研究并未进一步深入讨论矫正器对呼吸功能的影响。
图1 TPPT构成示意
注：A.外固定铁环；B.腭板；C.喉咽支架
2.1.2 手术治疗
目前越来越多的学者倾向于采用手术治疗的方式来改善患儿症状，主要手术治疗方法包括下颌骨牵张成骨（mandibular distraction o'sosteogenesis,MDO）、唇舌粘连（tongue-lip adhesion,TLA）、口底骨膜下松解（subperiosteal release of the floor of the mouth,SPRFM）和气管切开；其中以MDO和TLA应用最为广泛[16]。
自1992年Mc Cathy首次报道将牵张成骨技术用于治疗小颏畸形以来，MDO的临床应用得到了广泛的关注。目前MDO已成为许多临床医师的首选手术治疗方案，在北美地区初诊手术方案选择MDO的病例已达74.2%[17]。对于何时应用MDO，如何应用该术式，以及牵引长度和时间，甚至手术技巧已有多项研究报道[18]，近年来的研究关注于功能性方面。有报道指出PRS患者合并阻塞性呼吸睡眠暂停（obstructive sleep apnea,OSA）发生率可达80.0%以上[19]，应用下颌骨牵张成骨技术可有效改善患者喉咽部气道直径和容积。Konas等[20]对患儿牵引前后头颅侧位测量的结果显示，下颌骨水平牵引平均距离14.00 mm后，患儿同平面气道直径由3.89 mm增至9.03 mm。有研究以PSG参数作为评价标准，结果发现接受MDO的患者AHI指数较术前明显下降，而最低血氧饱和度可由75.4%提升至82.9%，血氧饱和度低于90.0%的占比时间下降了0.7%[21]；有相似研究显示PRS患者接受MDO后，呼吸功能是获得明显改善的[22]。尽管MDO存在一些难以避免的缺点，比如容易造成感染和需要二次牵引等，但是从中长期随访来看，PRS患者获益大于手术弊端[22]。
近年来学者们对TLA是否也能使患者获得同样的益处提出了新的看法。有学者对接受TLA手术的PRS患者进行回顾性分析指出，患者术后氧减指数（oxygen desaturation index,ODI）及AHI均明显下降，血氧饱和度则较术前提高，患者可以从该手术方式中获益[23]；也有研究指出TLA较MDO术后并发症发生率更低（分别为13.8%和23.8%），而且接受该治疗方案较晚更易发生术后并发症[24]。有研究认为[24],MDO较TLA更能够使PRS患者受益；有学者指出MDO术后患者复发呼吸道梗阻的可能性远低于接受TLA的患者（分别为3.6%和50%)[25]；另对43例患儿的分析发现，接受TLA手术患儿术前症状更轻,而接受MDO手术的患儿尽管术前症状较重，但是MDO组术后AHI和梗阻指数降低幅度更大（TLA降低33.5%,MDO降低94.6%)[26]；对分别接受两种不同手术、术前症状近似的患儿的随访发现，MDO组术后1年AHI平均值为5.7,TLA组术后1年AHI平均值为20.5[27]。因此，近年来更多的临床医师选择MDO作为PRS患者的首选手术治疗方案。美国唇腭裂-颅面协会和国际颅面外科学会对学会内医师的调查指出不同年资医师所选方案差异明显[17]。由此可见,PRS的治疗方案更取决于临床医师的个体化设计。
口底下骨膜松解术是一项新兴应用于PRS治疗的手术方式。该手术方式理论来源于小颌畸形时口底肌肉紧张，造成舌体上抬及后坠；对患者施术后，可松弛紧张的舌骨上肌群，将舌体延伸回原位置，避免舌后坠[28]。手术方法为颏下外切口（切口长度1.5～2.0 cm），利用骨膜剥离子将下颌骨内侧骨膜与骨质分离，充分松解二腹肌前腹、颏舌骨肌、下颌舌骨肌，剥离范围自颏后点至双侧下颌角区。早期报道显示SPRFM术后仍建议施行气管插管维持呼吸[28]，因而未得到广泛应用。但是多年来学者们仍然不断探索SPRFM的临床应用，Caouette-Laberge等对10年间接受该术式的31例患儿进行回顾性分析，术后仅2例需要再次接受MDO治疗，其余均获得呼吸功能的改善[29]。作为一项新兴的手术方式，目前对SPRFM的研究尚缺乏大样本及随机对照试验进一步的深入探讨。
2.2 进食困难改善
进食困难同样由小颌畸形所致，而尽早的干预可以改善患儿进食营养状况，避免营养不良[30]。目前针对进食功能改善的治疗方式主要有经口/鼻饲管、胃造口术及MDO，前两者通过临时置管的方式给患儿补充营养，后者则通过恢复患儿正常解剖结构而改善进食功能。评价患儿进食功能除可视喉镜评估吞咽功能外，更直观的参考指标是患儿的体质量变化。多数患儿出生后会因进食困难而出现体质量下降、营养不良。因此有研究通过分析患儿体质量变化来评估MDO对进食功能的影响，对41例接受MDO的患儿体质量变化进行对比，在牵引完成后患儿平均体质量增幅28%[31]。Gary等[32]通过回归分析与WHO所推荐1岁儿童体质量增长曲线进行对比，指出MDO对未合并其他系统疾病的Pierre-Robin患儿获益最为明显。因此，目前针对PRS患儿进食功能改善，多数医师首选尽早进行MDO治疗。
2.3 腭裂的修复
腭裂不属于PRS三联征，但是由于PRS患者合并腭裂发病率高，同时影响发音、呼吸等口颌功能，并且更易出现颚咽闭合不全，因此临床上绝大部分患者需要接受腭裂修复治疗，目前对于患儿何时接受腭裂手术则多有争议。早期有学者建议在18个月后行手术治疗[33]，后有临床医师建议在12个月进行手术治疗[34]；有研究对两组不同时期接受腭裂修复手术的患儿进行了4～7年的随访研究，评估标准是在临床预后中是否存在需要辅助唇舌粘连及上颌骨发育状况，结果发现早期（5个月内）接受腭裂修复手术的患儿具有更好的声音评估结果；尽管在功能上获益，但早期接受腭裂修复手术的患儿可能出现上颌骨延迟发育[35]。
Opdenakker等[36]报道了92例患儿在15个月时接受腭裂修复手术治疗，其中4例术后出现严重的呼吸功能障碍；他们认为这种情况源于PRS患儿腭裂发育较单纯腭裂患儿更差，需要二次手术以保证手术效果，因此建议待患儿发育更佳后再行手术治疗。与Opdenakker等[36]对呼吸功能的变化研究相异，Morice等[37]利用Borel-Maisonny语言障碍分类法对PRS合并腭裂患儿可能的预测因素进行分析，认为PRS患儿一期修复腭裂的成功率仅为65.5%，并且较于单纯腭裂更易出现颚咽闭合不全（发生率分别为53.0%和30.5%），但是他们并不认为腭裂严重程度、临床症状和软腭肌群等可以预测患儿术后声音功能的变化趋势。
除对功能学变化的探讨外，有解剖学研究揭示了牵引前后软组织的变化：以双侧磨牙后间隙间距离（RM-RM）、硬腭后鼻棘间距（PNS-PNS）、悬雍垂间距（UB-UB）作为腭裂宽度参考系，以磨牙后间隙至上牙槽嵴中线距离（RM-ACM），磨牙后间隙至悬雍垂距离（RM-UB）作为腭裂长度参考系，Collares等指出MDO牵引结束可以使患者PNS-PNS距离降低，RM-UB延长，并且与未进行MDO治疗的患者相比差异具有统计学意义，即接受牵张成骨的PRS患者再行腭裂治疗时，其腭裂宽度降低，而软腭组织增多，更易于修复[38]。
3 小结与展望
综上，目前基础研究更多关注家族谱系的基因病因学检测，对基因诊断的重视更是发现许多潜在的突变位点，为临床医师提供了参考。而PRS临床研究趋势已从对手术方法的改良、解剖结构的变化逐渐转移向如何改善患者的口颌功能。虽然近年来研究方法众多，但是治疗方式的选择、手术窗口期以及多学科协同方案仍然呈现百花齐放、百家争鸣的状态。目前欠缺10年以上随访的预后评价，整体治疗原则仍在讨论中。随着多中心、大样本的研究方法越来越被重视，今后会更加重视整体治疗原则的整合，个体化治疗方式的选择和术后效果的远期评估。参考文献
[1] HSIEH S T, WOO A S. Pierre robin sequence[J]. Clin Plast Surg,2019,46(2):249-259.
[2] DAVIDSON T B, SANCHEZ-LARA P A, RANDOLPH L M, et al.Microdeletion del(22)(q12.2)encompassing the facial developmentassociated gene,MN1(meningioma 1)in a child with Pierre-Robin sequence(including cleft palate)and neurofibromatosis 2(NF2):a case report and review of the literature[J]. BMC Medical Genetics,2012,13(1):19.
[3] SMYK M, ROEDER E, CHEUNG S W, et al. A de novo 1.58 Mb deletion, including MAP2K6 and mapping 1.28 Mb upstream to SOX9, identified in a patient with Pierre Robin sequence and osteopenia with multiple fractures[J]. Am J Med Genet A, 2015,167A(8):1842-1850.
[4]汤陈璐,沈卫民. Pierre Robin序列征相关基因的研究与进展[J].中国组织工程研究, 2015,19(24):3910-3915.
[5] GOMEZ-OSPINA N, BERNSTEIN J A. Clinical, cytogenetic, and molecular outcomes in a series of 66 patients with Pierre Robin sequence and literature review:22q11.2 deletion is less common than other chromosomal anomalies[J]. Am J Med Genet A, 2016,170A(4):870-880.
[6] YANG Y, YUAN J, YAO X, et al. BMPR1B mutation causes Pierre Robin sequence[J]. Oncotarget, 2017, 8(16):25864-25871.
[7] GORDON C T, CHOPRA M, OUFADEM M, et al. MED13L loss-of-function variants in two patients with syndromic Pierre Robin sequence[J]. Am J Med Genet A, 2018, 76(1):181-186.
[8] CLEARY B, LOANE M, ADDOR M C, et al. Methadone, Pierre Robin sequence and other congenital anomalies:case-control study[J]. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed, 2020,105(2):151-157.
[9] GANGOPADHYAY N, MENDONCA D A, WOO A S. Pierre Robin sequence[J]. Semin Plast Surg, 2012,26(2):76-82.
[10] EVANS K N, SIE K C, HOPPER R A, et al. Robin sequence:from diagnosis to development of an effective management plan[J].Pediatrics, 2011,127(5):936-948.
[11] COUTIER L, GUYON A, REIX P, et al. Impact ofprone positioning in infants with Pierre Robin sequence:a polysomnography study[J].Sleep Med, 2019,54:257-261.
[12] ALBINO F P, WOOD B C, HAN K D, et al. Clinical factors associated with the non-operative airway management of patients with Robin sequence[J]. Arch Plast Surg, 2016,43(6):506-511.
[13] AMADDEO A, ABADIE V, CHALOUHI C, et al. Continuous positive airway pressure for upper airway obstruction in infants with Pierre Robin sequence[J]. Plast Reconstr Surg, 2016,137(2):609-612.
[14] BODMAN A V, BUCHENAU W, BACHER M, et al. The Tubingen palatal plate-an innovative therapeutic concept in Pierre-Robin sequence[J]. Wien Klin Wochenschr, 2003,115(24):871-873.
[15] POETS C F, KOOS B, REINERT S, et al. The Tubingen palatal plate approach to Robin sequence:Summary of current evidence[J].J Craniomaxillofac Surg, 2019,47(11):1699-1705.
[16] MACLEAN J E. Understanding the spectrum of treatment options for infants with Pierre Robin sequence and airway obstruction[J]. J Clin Sleep Med, 2019,15(3):373-374.
[17] FAN K L, MANDELBAUM M, BURO J, et al. Current trends in surgical airway management of neonates with Robin Sequence[J].Plast Reconstr Surg Glob Open, 2018,6(11):e1973.
[18] SINGH D, GADRE P, GADRE K, et al. Piezosurgery an asset in treatment of Pierre Robin sequence[J]. J Craniofac Surg, 2017,28(2):513-514.
[19] LEE J J, THOTTAMP J, FORD MD, et al. Characteristics of sleep apnea in infants with Pierre-Robin sequence:Is there improvement with advancing age?[J]. Int J Pediatr Otorhinolaryngol, 2015,79(12):2059-2067.
[20] KONAS E,CALIS M, BITIK O, et al. Functional outcomes of mandibular distraction for the relief of severe airway obstruction and feeding difficulties in neonates with Pierre Robin sequence[J].Turk J Pediatr, 2016,58(2):159-167.
[21] BANGIYEV J N, TRABOULSI H, ABDULHAMID I, et al. Sleep architecture in Pierre-Robin sequence:The effect of mandibular distraction osteogenesis[J]. Int J Pediatr Otorhinolaryngol, 2016,89:72-75.
[22] KONOFAOSP, PUENTE-ESPELJ, ASKANDAR S, et al.Mid-term outcome of mandibular distraction osteogenesis in Pierre Robin sequence[J]. J Craniofac Surg, 2019,30(6):1667-1670.
[23] MERMANS J F, LISSENBERG-WITTE B I, van GOGH C D L, et al. Tongue lip adhesion in the treatment of Robin Sequence:respiratory, feeding, and surgical outcomes[J]. J Craniofac Surg,2018,29(8):2327-2333.
[24] VIEZEL-MATHIEU A, SAFRAN T, GILARDINO M S. A systematic review of the effectiveness of tongue lip adhesion in improving airway obstruction in children with Pierre Robin sequence[J]. J Craniofac Surg, 2016,27(6):1453-1456.
[25] ALMAJED A, VIEZEL-MATHIEU A, GILARDINO M S, et al.Outcome following surgical interventions for micrognathia in infants with Pierre Robin sequence:A systematic review of the literature[J].Cleft Palate Craniofac J, 2017,54(1):32-42.
[26] RESNICKCM, CALABRESE CE, SAHDEVR, et al. Is tongue-lip adhesion or mandibular distraction more effective in relieving obstructive apnea in infants with Robin sequence?[J]. J Oral Maxillofac Surg, 2019,77(3):591-600.
[27] GREATHOUSE S T, COSTA M, FERRERA A, et al. The surgical treatment of Robin Sequence[J]. Ann Plast Surg, 2016,77(4):413-419.
[28] SIDDIQUE S, HAUPERT M, ROZELLE A. Subperiosteal release of the floor of the mouth musculature in two cases of Pierre Robin sequence[J]. Ear Nose Throat J, 2000,79(10):816-819.
[29] CAOUETTE-LABERGE L, BORSUK D E, BORTOLUZZI P A.Subperiosteal release of the floor of the mouth to correct airway obstruction in Pierre Robin sequence:review of 31 cases[J]. Cleft Palate Craniofac J, 2012,49(1):14-20.
[30] DORISE B, TRIVEDI A, GALEA C, et al. Feeding practices and growth of infants with Pierre Robin sequence[J]. Int J Pediatr Otorhinol, 2019,118:11-14.
[31] LUOD, CHENY, WANGH, et al. The effect ofmandibular distraction osteogenesis on weight velocity in infants with severe Pierre Robin syndrome[J]. J Craniofac Surg, 2018,29(7):1851-1854.
[32] GARYCS, MARCZEWSKI S, VITAGLIANOP M, et al. Aquantitative analysis of weight gain following mandibular distraction osteogenesis in Robin sequence[J]. J Craniofac Surg, 2018,29(3):676-682.
[33] SOMMERLAD B C. A technique for cleft palate repair[J]. Plast Reconstr Surg, 2003,112(6):1542-1548.
[34] KATZEL E B, BASILE P, KOLTZ P F, et al. Current surgical practices in cleft care:cleft palate repair techniques and postoperative care[J]. Plast Reconstr Surg, 2009,124(3):899-906.
[35] CAILLOT A, AMBROISE B, BENATEAU H, et al. Impact of early intravelar veloplasty at six months on mandibular growth in patients with Pierre Robin sequence[J]. J Craniomaxillofac Surg, 2018,46(7):1059-1064.
[36] OPDENAKKER Y, SWENNEN G, POTTEL L, et al. Postoperative respiratory complications after cleft palate closure in patients with Pierre Robin sequence:operative considerations[J]. J Craniofac Surg, 2017,28(8):1950-1954.
[37] MORICE A, RENAULT F, SOUPRE V, et al. Predictors of speech outcomes in children with Pierre Robin sequence[J]. J Craniomaxillofac Surg, 2018,46(3):479-484.
[38] COLLARES M V, DUARTE D W, SOBRAL D S, et al. Neonatal mandibular distraction osteogenesis reduces cleft palate width and lengthens soft palate, influencing palatoplasty in patients with Pierre Robin sequence[J]. J Craniofac Surg, 2016,27(5):1267-1272.
