血清异常凝血酶原在原发性肝癌诊断中的应用价值
发布时间：2020-10-16 点击：
发布：本期刊
摘 要：目的 探讨血清异常凝血酶原(PIVKA-Ⅱ)在原发性肝癌诊断中的应用价值。方法 回顾性分析2017年1月至2019年5月天津医科大学宝坻临床学院收治的120例肝脏病变患者的临床资料,根据疾病类型分为原发性肝癌组(45例)、继发性肝癌组(20例)和其他肝脏病变组(55例),比较3组的PIVKA-Ⅱ水平及阳性检出率,分析PIVKA-Ⅱ对原发性肝癌的诊断价值。结果 原发性肝癌组PIVKA-Ⅱ水平为(463.56±217.36)mAU/ml,明显高于继发性肝癌组的(27.28±7.36)mAU/ml和其他肝脏病变组的(21.09±5.10)mAU/ml,差异有统计学意义(P<0.05)。原发性肝癌组PIVKA-Ⅱ阳性检出率为80.00%,显着高于继发性肝癌组的30.00%和其他肝脏病变组的7.27%,差异有统计学意义(P<0.05)。绘制ROC曲线发现,PIVKA-Ⅱ水平检测用于原发性肝癌诊断的AUC为0.924,具有诊断价值。结论 原发性肝癌患者的PIVKA-Ⅱ水平与阳性检出率均高于继发性肝癌患者及其他肝脏病变患者,PIVKA-Ⅱ水平可为原发性肝癌的诊断提供一定的参考。
关键词：原发性肝癌 异常凝血酶原 继发性肝癌
肝癌是常见的恶性肿瘤，包括继发性肝癌与原发性肝癌两种类型。目前，我国原发性肝癌的发病率较高，位于恶性肿瘤及肿瘤致死病因排名的前列，对患者的生命健康造成了严重的威胁[1]。原发性肝癌的发病是多因素、多步骤的复杂过程，受环境和饮食等多重因素的影响，其发病较为隐匿，早期常无明显阳性体征或仅类似肝硬化体征，不易发现，常不被重视，确诊时已进入中晚期，患者出现肝脏肿大、黄疸及腹水等体征，甚至出现上消化道出血、肝癌破裂出血及肝肾衰竭，治疗效果欠佳，且可能导致患者出现严重的负性心理，影响治疗效果及预后恢复[2]，因此，及早诊断原发性肝癌、及时采取干预措施至关重要。有研究表明，原发性肝癌患者的血清异常凝血酶原(protein induced by vitamin K absence or antagonist-Ⅱ，PIVKA-Ⅱ)水平较高，其可作为一种特异性强的原发性肝癌标志物。本研究旨在探讨血清PIVKA-Ⅱ在原发性肝癌诊断中的应用价值，现报道如下。
回顾性分析2017年1月至2019年5月我院收治的120例肝脏病变患者的临床资料，根据疾病类型分为原发性肝癌组(45例)、继发性肝癌组(20例)和其他肝脏病变组(55例)。原发性肝癌组男27例，女18例;年龄38～74岁，平均(55.12±12.36)岁;体质量指数18.3～24.5 kg/m2，平均(22.02±2.14) kg/m2;TNM分期，Ⅰ期12例，Ⅱ期18例，Ⅲ期15例。继发性肝癌组男11例，女9例;年龄36～77岁，平均(54.95±12.53)岁;体质量指数18.1～24.6 kg/m2，平均(22.04±2.12) kg/m2;TNM分期，Ⅰ期6例，Ⅱ期9例，Ⅲ期5例。其他肝脏病变组男31例，女24例;年龄37～76岁，平均(55.21±11.98)岁;体质量指数18.2～24.9 kg/m2，平均(22.10±2.22) kg/m2;肝硬化18例，慢性肝病25例，其他肝病12例。3组性别、年龄、体质量指数比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。纳入标准:原发性肝癌患者符合《原发性肝癌诊疗规范(2017版)》[3]中的疾病相关诊断标准;继发性肝癌患者符合明确肝脏外有原发灶，且肝脏形成单个或多个癌灶的标准;临床资料完整。排除标准:伴有其他脏器或部位恶性肿瘤;30 d内使用过华法林与维生素K等药物;检测前使用过大量抗生素;合并梗阻性黄疸;妊娠期女性。
1.2 方法
采集患者清晨空腹静脉血3 ml，静置30 min后以3 000 r/min离心30 min，分离血清，然后取血清静置于冰箱保存，保持温度为-80℃，在12 h内检测完成(全血送检);检测时采用化学发光免疫分析仪(日本富士瑞必欧公司，型号:LUMI-PULSEG1200)与配套检测试剂对PIV-KA-Ⅱ水平进行检测，严格根据仪器与试剂的操作说明书进行;检测期间严格根据实验室室内控制文件执行操作，试验标本测定前、中、后分别实施质控检测。
1.3 临床评价
比较3组的PIVKA-Ⅱ水平及阳性检出率(PIVKA-Ⅱ水平>40 m AU/ml为阳性)。
1.4 统计学处理
采用SPSS 24.0统计软件进行数据处理，计量资料以表示，采用t检验，多组间采用方差分析，组间两两比较采用SNK-q检验，计数资料以率表示，采用χ2检验，绘制ROC曲线得到AUC，检验PIVKA-Ⅱ水平检测用于原发性肝癌诊断的价值，AUC值>0.9表示诊断性能较高，0.71～0.90表示有一定的诊断性能，0.5～0.7表示诊断性能较差，P<0.05为差异有统计学意义。
原发性肝癌组、继发性肝癌组、其他肝脏病变组PIV-KA-Ⅱ水平分别为(463.56±217.36) m AU/ml、(27.28±7.36) m AU/ml、(21.09±5.10) m AU/ml，组间整体比较差异有统计学意义(F=84.300,P=0.000)，且3组间两两比较，差异均有统计学意义(q原发性肝癌组比继发性肝癌组=8.935,q原发性肝癌组比其他肝脏病变组=15.109,q继发性肝癌组比其他肝脏病变组=4.106，均P<0.001)。
2.2 PIVKA-Ⅱ阳性检出率
原发性肝癌组PIVKA-Ⅱ阳性检出率为80.00%(36/45)，继发性肝癌组PIVKA-Ⅱ阳性检出率为30.00%(6/20)，其他肝脏病变组PIVKA-Ⅱ阳性检出率为7.27%(4/55)，组间比较，差异有统计学意义(χ2=54.922,P=0.000)，组间两两比较，差异有统计学意义(χ2原发性肝癌组比继发性肝癌组=15.140、P=0.000，χ2原发性肝癌组比其他肝脏病变组=54.546、P=0.000，χ2继发性肝癌组比其他肝脏病变组=4.737、P=0.030)。
2.3 PIVKA-Ⅱ对原发性肝癌的诊断价值
绘制ROC曲线(图1)发现，PIVKA-Ⅱ水平检测用于原发性肝癌诊断的AUC为0.924,AUC的95%CI为0.866～0.983，标准误为0.030,P<0.001，当cut-off值为17.010 m AU/ml，可获得最佳诊断价值，对应的特异度为0.893，灵敏度为0.978，约登指数为0.871。
图1 PIVKA-Ⅱ水平检测用于原发性肝癌诊断效能分析的ROC曲线图
目前，原发性肝癌的诊断主要包括肝组织病理活检和磁共振成像、超声检查、肝动脉造影检查等影像学检查方法，难以进行普查，给原发性肝癌的早期筛查与诊断带来了困难。甲胎蛋白(alpha fetoprotein,AFP)是以往对肝癌进行诊断与预后判断的首选标志物，但长期临床实践显示，其在原发性肝癌诊断中的灵敏度及特异度均不理想。
PIVKA-Ⅱ是一种凝血酶原蛋白，也被称作脱-γ-羧基凝血酶原，原发性肝癌发病时，其血清含量异常升高。研究发现，PIVKA-Ⅱ诊断原发性肝癌的特异度较高，结构中谷氨酸残基不完全羧化，可造成正常凝血功能缺失，因而原发性肝癌患者的PIVKA-Ⅱ阳性检出率呈较高的水平[5]。因血清AFP与血清PIVKA-Ⅱ的水平变化不具相关性，所以PIVKA-Ⅱ可与AFP的诊断结果互补，辅助提高原发性肝癌诊断的准确度。本研究结果显示，原发性肝癌组PIVKA-Ⅱ水平、阳性检出率均明显高于继发性肝癌组和其他肝脏病变组，差异有统计学意义(P<0.05);绘制ROC曲线发现，PIVKA-Ⅱ水平检测用于原发性肝癌诊断的AUC为0.924，具有诊断价值。分析原因可能为:肝脏发生癌变时，机体存在维生素K缺乏、维生素K拮抗或维生素K利用障碍等状况而导致机体凝血异常，而PIVKA-Ⅱ正是这种异常状态下产生的蛋白质。毛艳红[6]探讨PIV-KA-Ⅱ与AFP对原发性肝癌的诊断价值，利用两种方法对80例疑似原发性肝癌患者进行诊断，结果显示，PIVKA-Ⅱ检测诊断的灵敏度和特异度分别为71.25%、90.00%，显着高于AFP检测的60.00%和82.73%，表明AFP在原发性肝癌诊断中的局限性较大，而PIVKA-Ⅱ的灵敏度和特异度均处于较高水平。
综上所述，原发性肝癌患者的PIVKA-Ⅱ水平与阳性检出率均高于继发性肝癌患者及其他肝脏病变患者，PIV-KA-Ⅱ水平可为原发性肝癌的诊断提供一定的参考。
参考文献
[1]张春芳.血清AFP、CEA、CA199、GGT联合检测在原发性肝癌诊断中的应用价值[J].医疗装备，2018,31(20):53-54.
[2]王敏，张娜娜，李芮，等.异常凝血酶原-Ⅱ与甲胎蛋白在原发性肝癌诊断中的应用价值分析[J].解放军医学院学报，2019,40(3):53-57.
[3]中华人民共和国卫生和计划生育委员会医政医管局.原发性肝癌诊疗规范(2017版)[J].中华消化外科杂志，2017,16(7):705-720.
[4]周淑燕，卓传尚，柳丽娟，等. PIVKA-Ⅱ和AFP联合检测对原发性肝癌的诊断价值[J].现代检验医学杂志，2017,32(32):71-73.
[5]邹珍珍，王坤，何璐，等.异常凝血酶原和甲胎蛋白联合检测在原发性肝癌中的临床价值[J].检验医学与临床，2019,16(12):1771-1773.
[6]毛艳红. PIVKA-Ⅱ联合AFP对原发性肝癌的诊断价值[J].肝脏，2016,21(12):1056-1059.
关键词：原发性肝癌 异常凝血酶原 继发性肝癌
肝癌是常见的恶性肿瘤，包括继发性肝癌与原发性肝癌两种类型。目前，我国原发性肝癌的发病率较高，位于恶性肿瘤及肿瘤致死病因排名的前列，对患者的生命健康造成了严重的威胁[1]。原发性肝癌的发病是多因素、多步骤的复杂过程，受环境和饮食等多重因素的影响，其发病较为隐匿，早期常无明显阳性体征或仅类似肝硬化体征，不易发现，常不被重视，确诊时已进入中晚期，患者出现肝脏肿大、黄疸及腹水等体征，甚至出现上消化道出血、肝癌破裂出血及肝肾衰竭，治疗效果欠佳，且可能导致患者出现严重的负性心理，影响治疗效果及预后恢复[2]，因此，及早诊断原发性肝癌、及时采取干预措施至关重要。有研究表明，原发性肝癌患者的血清异常凝血酶原(protein induced by vitamin K absence or antagonist-Ⅱ，PIVKA-Ⅱ)水平较高，其可作为一种特异性强的原发性肝癌标志物。本研究旨在探讨血清PIVKA-Ⅱ在原发性肝癌诊断中的应用价值，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料回顾性分析2017年1月至2019年5月我院收治的120例肝脏病变患者的临床资料，根据疾病类型分为原发性肝癌组(45例)、继发性肝癌组(20例)和其他肝脏病变组(55例)。原发性肝癌组男27例，女18例;年龄38～74岁，平均(55.12±12.36)岁;体质量指数18.3～24.5 kg/m2，平均(22.02±2.14) kg/m2;TNM分期，Ⅰ期12例，Ⅱ期18例，Ⅲ期15例。继发性肝癌组男11例，女9例;年龄36～77岁，平均(54.95±12.53)岁;体质量指数18.1～24.6 kg/m2，平均(22.04±2.12) kg/m2;TNM分期，Ⅰ期6例，Ⅱ期9例，Ⅲ期5例。其他肝脏病变组男31例，女24例;年龄37～76岁，平均(55.21±11.98)岁;体质量指数18.2～24.9 kg/m2，平均(22.10±2.22) kg/m2;肝硬化18例，慢性肝病25例，其他肝病12例。3组性别、年龄、体质量指数比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。纳入标准:原发性肝癌患者符合《原发性肝癌诊疗规范(2017版)》[3]中的疾病相关诊断标准;继发性肝癌患者符合明确肝脏外有原发灶，且肝脏形成单个或多个癌灶的标准;临床资料完整。排除标准:伴有其他脏器或部位恶性肿瘤;30 d内使用过华法林与维生素K等药物;检测前使用过大量抗生素;合并梗阻性黄疸;妊娠期女性。
1.2 方法
采集患者清晨空腹静脉血3 ml，静置30 min后以3 000 r/min离心30 min，分离血清，然后取血清静置于冰箱保存，保持温度为-80℃，在12 h内检测完成(全血送检);检测时采用化学发光免疫分析仪(日本富士瑞必欧公司，型号:LUMI-PULSEG1200)与配套检测试剂对PIV-KA-Ⅱ水平进行检测，严格根据仪器与试剂的操作说明书进行;检测期间严格根据实验室室内控制文件执行操作，试验标本测定前、中、后分别实施质控检测。
1.3 临床评价
比较3组的PIVKA-Ⅱ水平及阳性检出率(PIVKA-Ⅱ水平>40 m AU/ml为阳性)。
1.4 统计学处理
采用SPSS 24.0统计软件进行数据处理，计量资料以表示，采用t检验，多组间采用方差分析，组间两两比较采用SNK-q检验，计数资料以率表示，采用χ2检验，绘制ROC曲线得到AUC，检验PIVKA-Ⅱ水平检测用于原发性肝癌诊断的价值，AUC值>0.9表示诊断性能较高，0.71～0.90表示有一定的诊断性能，0.5～0.7表示诊断性能较差，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 PIVKA-Ⅱ水平原发性肝癌组、继发性肝癌组、其他肝脏病变组PIV-KA-Ⅱ水平分别为(463.56±217.36) m AU/ml、(27.28±7.36) m AU/ml、(21.09±5.10) m AU/ml，组间整体比较差异有统计学意义(F=84.300,P=0.000)，且3组间两两比较，差异均有统计学意义(q原发性肝癌组比继发性肝癌组=8.935,q原发性肝癌组比其他肝脏病变组=15.109,q继发性肝癌组比其他肝脏病变组=4.106，均P<0.001)。
2.2 PIVKA-Ⅱ阳性检出率
原发性肝癌组PIVKA-Ⅱ阳性检出率为80.00%(36/45)，继发性肝癌组PIVKA-Ⅱ阳性检出率为30.00%(6/20)，其他肝脏病变组PIVKA-Ⅱ阳性检出率为7.27%(4/55)，组间比较，差异有统计学意义(χ2=54.922,P=0.000)，组间两两比较，差异有统计学意义(χ2原发性肝癌组比继发性肝癌组=15.140、P=0.000，χ2原发性肝癌组比其他肝脏病变组=54.546、P=0.000，χ2继发性肝癌组比其他肝脏病变组=4.737、P=0.030)。
2.3 PIVKA-Ⅱ对原发性肝癌的诊断价值
绘制ROC曲线(图1)发现，PIVKA-Ⅱ水平检测用于原发性肝癌诊断的AUC为0.924,AUC的95%CI为0.866～0.983，标准误为0.030,P<0.001，当cut-off值为17.010 m AU/ml，可获得最佳诊断价值，对应的特异度为0.893，灵敏度为0.978，约登指数为0.871。
图1 PIVKA-Ⅱ水平检测用于原发性肝癌诊断效能分析的ROC曲线图
3 讨论
原发性肝癌是一种外科常见的恶性肿瘤，其发病机制尚不明确，目前认为与环境因素、黄曲霉等化学致癌物、病毒性肝炎、肝硬化等相关。患者早期症状常无特异性，发展至中晚期时症状则较多，常见的临床表现有肝区疼痛、腹胀、纳差、乏力、消瘦、进行性肝大或上腹部包块等，可引起肝肿破裂、上消化道出血、肝性昏迷等并发症，严重情况下肝癌可向脑、骨、肺等处转移，导致患者生命质量下降，严重威胁其生命安全[4]。早期诊断对预防和治疗原发性肝癌具有重要的意义。目前，原发性肝癌的诊断主要包括肝组织病理活检和磁共振成像、超声检查、肝动脉造影检查等影像学检查方法，难以进行普查，给原发性肝癌的早期筛查与诊断带来了困难。甲胎蛋白(alpha fetoprotein,AFP)是以往对肝癌进行诊断与预后判断的首选标志物，但长期临床实践显示，其在原发性肝癌诊断中的灵敏度及特异度均不理想。
PIVKA-Ⅱ是一种凝血酶原蛋白，也被称作脱-γ-羧基凝血酶原，原发性肝癌发病时，其血清含量异常升高。研究发现，PIVKA-Ⅱ诊断原发性肝癌的特异度较高，结构中谷氨酸残基不完全羧化，可造成正常凝血功能缺失，因而原发性肝癌患者的PIVKA-Ⅱ阳性检出率呈较高的水平[5]。因血清AFP与血清PIVKA-Ⅱ的水平变化不具相关性，所以PIVKA-Ⅱ可与AFP的诊断结果互补，辅助提高原发性肝癌诊断的准确度。本研究结果显示，原发性肝癌组PIVKA-Ⅱ水平、阳性检出率均明显高于继发性肝癌组和其他肝脏病变组，差异有统计学意义(P<0.05);绘制ROC曲线发现，PIVKA-Ⅱ水平检测用于原发性肝癌诊断的AUC为0.924，具有诊断价值。分析原因可能为:肝脏发生癌变时，机体存在维生素K缺乏、维生素K拮抗或维生素K利用障碍等状况而导致机体凝血异常，而PIVKA-Ⅱ正是这种异常状态下产生的蛋白质。毛艳红[6]探讨PIV-KA-Ⅱ与AFP对原发性肝癌的诊断价值，利用两种方法对80例疑似原发性肝癌患者进行诊断，结果显示，PIVKA-Ⅱ检测诊断的灵敏度和特异度分别为71.25%、90.00%，显着高于AFP检测的60.00%和82.73%，表明AFP在原发性肝癌诊断中的局限性较大，而PIVKA-Ⅱ的灵敏度和特异度均处于较高水平。
综上所述，原发性肝癌患者的PIVKA-Ⅱ水平与阳性检出率均高于继发性肝癌患者及其他肝脏病变患者，PIV-KA-Ⅱ水平可为原发性肝癌的诊断提供一定的参考。
参考文献
[1]张春芳.血清AFP、CEA、CA199、GGT联合检测在原发性肝癌诊断中的应用价值[J].医疗装备，2018,31(20):53-54.
[2]王敏，张娜娜，李芮，等.异常凝血酶原-Ⅱ与甲胎蛋白在原发性肝癌诊断中的应用价值分析[J].解放军医学院学报，2019,40(3):53-57.
[3]中华人民共和国卫生和计划生育委员会医政医管局.原发性肝癌诊疗规范(2017版)[J].中华消化外科杂志，2017,16(7):705-720.
[4]周淑燕，卓传尚，柳丽娟，等. PIVKA-Ⅱ和AFP联合检测对原发性肝癌的诊断价值[J].现代检验医学杂志，2017,32(32):71-73.
[5]邹珍珍，王坤，何璐，等.异常凝血酶原和甲胎蛋白联合检测在原发性肝癌中的临床价值[J].检验医学与临床，2019,16(12):1771-1773.
[6]毛艳红. PIVKA-Ⅱ联合AFP对原发性肝癌的诊断价值[J].肝脏，2016,21(12):1056-1059.
