讨论抗肿瘤新药临床试验院内质控的关键点
发布时间：2021-03-12 点击：
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摘 要：目的:恶性肿瘤是威胁人类健康的一种严重疾病,WHO组织的调查显示,恶性肿瘤超过心血管疾病,在致死原因中居于首位。就目前而言,针对肿瘤的治疗以药物和手术为主,患者用药治疗时,如何提高药物功效、减少不良反应,成为患者关注的重点。内科肿瘤学是一门新的学科,相关研究工作比较活跃,而且该学科的发展和抗肿瘤新药的发展密切相关。本文以抗肿瘤新药临床试验为核心,首先指出常用的评价指标,然后阐述质量控制体系和院内质控的关键点,最后总结提高临床试验质量的建议和措施,以供参考。
关键词：抗肿瘤新药 临床试验 院内质控 关键点
生物科学技术的进步，推动了医药行业的快速发展，如何确定一种新药的临床价值，成为相关学者的重要研究课题。在过去，各个国家对新药临床试验的方法和标准不统一，可能错误地估计了药物疗效，或者放弃了有效的药物。近些年来，新药数量增多，临床试验有了明确的规范标准，且WHO组织积极推广国家一体化方案[1]。抗肿瘤新药在临床试验时，应如何进行质量控制，院内质控的关键点有哪些，以下结合实践进行探讨。
肿瘤体积改变：观察肿瘤体积的改变，一般是在用药前后，利用影像学技术直接测量肿瘤的直径，实现定量评价。以WHO组织的评价标准为例，将其分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、无效(NC)、进展(PD)四个等级[2]。
生存时间：对于恶性肿瘤晚期患者，生存时间是评价治疗效果的重要内容，相关指标和计算方法如下：(1)缓解期以CR、PR患者为对象，从首次记录缓解时间开始到疾病进展结束；(2)治疗到进展的时间，以CR、PR患者为对象，从治疗时间开始到疾病进展为止；(3)无病生存时间以CR患者为对象，从病变消失时间开始到病灶复发为止；(4)生存率以所有患者为对象，从治疗开始到死亡为止。
生活质量：肿瘤患者在治疗期间，不仅要关注躯体情况，还要关注心理、社会等功能，即生活质量评估。以QLQ-C30功能量表为例，从躯体、角色、情绪、认知、社会五项功能入手，满分为100分，得分越高代表生存质量越好。
临床研究团队：临床试验中，该团队对试验质量承担主要责任，对研究人员的要求是具有高级职称，专业知识和经验丰富，取得GCP培训合格证书，掌握相关法律法规等。试验开始前，研究团队要对试验设计方案、患者知情同意书、临床试验观察表进行审核，并组织研究成员开展培训工作。试验开始后，接受相关人员和管理部门的监督检查。
机构质控小组：质控小组成员的要求是工作经验丰富，经过GCP培训，对试验项目进行全过程质量控制。(1)早期质控：前3例试验患者入组后，质控人员开展早期质控核查，内容包括患者是否签署知情同意书，是否满足入组要求。由于抗肿瘤药物的特殊性，患者多是常规治疗无效或肿瘤复发，才能参加临床试验，因此纳排标准非常严格。(2)中期质控：当受试者人数达到目标值的50%，质控人员开展中期质控核查，内容包括患者是否签署知情同意书，抽取一定比例患者对临床试验观察表的数据进行溯源，试验药品管理记录，不良反应上报数据等。由于患者的体质较差，且抗肿瘤药物的不良反应强，患者很容易出现不良事件，通过核查防止漏报、瞒报现象[4]。(3)终期质控：最后1例患者完成试验后，质控人员开展终期质控核查，内容包括试验产生的所有文件，患者的病例报告表、检查表，不良反应报告等。通过核查，确保患者信息的一致性，对以往发现的问题进行跟踪。
机构办公室：在质量控制体系中，机构办公室是领导者。其一，制定管理制度并不断完善；其二，组织试验人员进行培训；其三，依法管理试验档案资料，对试验项目进行全流程管理。如此，才能保证临床试验满足GCP要求，保证试验数据的真实性。
严格执行纳排标准：纳入和排除标准是患者参加临床试验的基本要求，也是必备条件。对院内质控人员来说，应该严格执行纳排标准，保证患者完全符合要求。
注意试验的时序性：临床试验时，随机双盲试验比较常用，要求患者按照随机号入组，即：以药物编号为准，从小到大患者逐一入组，而不是操作上的随机性。实际工作中，研究人员严格遵循随机原则，影响试验的时序性，导致药物编号顺序和患者入组时间顺序不一致。对于这种情况，应加强药物管理，采用集中管理模式，由专人发放药品，可以避免这一问题。
确定访视时间窗：临床试验中，需要通过访视对患者进行检查、询问，获得试验研究信息[5]。不同的抗肿瘤新药，试验期内的访视次数也不同，少则1～2次，多则几十次，但有明确的访视时间窗，例如(7±1)d、(30±4)d等。部分研究人员不重视时间窗，认为提前几天或延迟几天无所谓，实际上会带来诸多影响。
动态监测异常指标：在试验终期，患者出组随访时，个别患者的检验指标可能出现异常值，通常分为两种：一是入组时指标正常，出组时指标异常；二是入组时指标异常，出组时进一步恶化。对于第一种情况，应该延长随访时间，动态监测异常指标的变化，直至恢复正常或无临床意义。对于第二种情况，获得患者同意后，应进行医学干预，保护患者的健康权益。关注个别患者的异常指标，能为新药评审、上市应用等工作，提供有价值的安全信息。
试验数据可溯源：临床试验中，数据可溯源是保证真实性的一大体现，为了做到这一点，在病例报告、统计分析报告、试验总结中的数据，均要有原始的数据资源，保证两者是一致的[6]。
不良事件的处理：临床试验中，不良事件的发生率越高，说明药物安全性越差。实际工作中，一些研究人员对不良事件的理解有偏差，将其等同于不良反应。如此，就可能导致不良事件的记录不全、严重不良事件上报不及时等。对于这种情况，对研究人员进行培训，加强试验沟通交流，可以有效解决这一问题，确保不良事件有完整详细的记录，能科学合理地进行处理。
加强沟通协调：质量控制的目的，是发现问题并解决问题，在这个过程中实现质量持续提升。临床试验项目开展中，一旦发现问题，应该和研究人员、负责人及时沟通确认，提出有效的应对措施，避免后续操作中出现同样的问题。临床试验机构，应定期对试验中出现的问题进行总结，组织机构办公室人员、各专业负责人、研究人员、质控人员召开会议交流，商定解决办法和途径。
监督试验过程：多中心临床试验中，可由组长单位派出协调员、监查员，应用价值有多个方面：(1)增强组长单位的责任心，对各个研究单位的试验进展、试验质量进行掌握。(2)加强研究单位的监督力度，确保研究内容的规范性，重视临床试验的各个环节[7]。(3)参与试验全程质量管理，可避免单个组织机构协调工作时存在的弊端，确保临床试验的透明度。(4)协调员或监查员具有丰富的理论和实践经验，能准确掌握质控指标，可以协助申办方对临床试验进行监督。
严格试验检测：抗肿瘤新药临床试验时，由于试验设计复杂，患者比较特殊，必须严格进行试验检测。
建设信息平台：院内临床试验质量控制时，可建立信息工作平台，将所有患者的资料输入计算机系统，方便查询和管理；研究人员输入试验数据时，要有原始记录的输入、删除、修改等记录；机构办公室内，可通过终端设备查询相关资料，线上了解试验进度和质量控制成果。
参考文献
[1]甘园,张琴,黄燕萍,等.新的药物临床试验机构开展药物临床试验工作的实践与思考[J].中国新药杂志,2019,28(22):2749-2753.
[2]邹丽敏,唐凌,齐玥丽,等.抗肿瘤药物申报联合用药早期临床试验的考虑[J].中国新药杂志,2020,29(6):614-617.
[3]周明,夏琳,陈东梅,等.抗肿瘤新药首次人体试验临床研究方案撰写考虑[J].中国新药杂志,2020,29(4):389-391.
[4]江旻,朱彤,季加孚,等.药物不良事件自动预警模型在药物临床试验安全性评价中的应用[J].中国临床药理学杂志,2019,35(6):573-576.
[5]康柳枝,陈瑞家,陈曦.如何提高质控员在药物临床试验过程中的作用[J].海峡药学,2019,31(9):289-291.
[6]赵淑华,刘晓红,江旻.抗肿瘤新药Ⅰ期临床试验的风险管理[J].中国新药杂志,2020,29(7):749-752.
[7]谭朝丹,王贤稳,李婷,等.基于普通医院信息系统的药物临床试验管理规范项目信息化管理探索[J].中国临床研究,2020,33(3):411-413.
关键词：抗肿瘤新药 临床试验 院内质控 关键点
生物科学技术的进步，推动了医药行业的快速发展，如何确定一种新药的临床价值，成为相关学者的重要研究课题。在过去，各个国家对新药临床试验的方法和标准不统一，可能错误地估计了药物疗效，或者放弃了有效的药物。近些年来，新药数量增多，临床试验有了明确的规范标准，且WHO组织积极推广国家一体化方案[1]。抗肿瘤新药在临床试验时，应如何进行质量控制，院内质控的关键点有哪些，以下结合实践进行探讨。
抗肿瘤新药临床试验的常用评价指标
不良反应：观察药物对人体脏器和组织的影响，评价不良反应的严重程度，通过调整用法、用量、联合用药等，提高患者的用药安全性。肿瘤体积改变：观察肿瘤体积的改变，一般是在用药前后，利用影像学技术直接测量肿瘤的直径，实现定量评价。以WHO组织的评价标准为例，将其分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、无效(NC)、进展(PD)四个等级[2]。
生存时间：对于恶性肿瘤晚期患者，生存时间是评价治疗效果的重要内容，相关指标和计算方法如下：(1)缓解期以CR、PR患者为对象，从首次记录缓解时间开始到疾病进展结束；(2)治疗到进展的时间，以CR、PR患者为对象，从治疗时间开始到疾病进展为止；(3)无病生存时间以CR患者为对象，从病变消失时间开始到病灶复发为止；(4)生存率以所有患者为对象，从治疗开始到死亡为止。
生活质量：肿瘤患者在治疗期间，不仅要关注躯体情况，还要关注心理、社会等功能，即生活质量评估。以QLQ-C30功能量表为例，从躯体、角色、情绪、认知、社会五项功能入手，满分为100分，得分越高代表生存质量越好。
抗肿瘤新药临床试验的质量控制体系
和其他药物的临床试验相比，抗肿瘤新药比较特殊，体现在受试者范围小、试验设计复杂、安全风险大。以《药物临床试验管理规范》(GCP)为准[3]，结合工作经验和抗肿瘤药物的特点，质量控制体系包括临床研究团队、机构质控小组、机构办公室三个部分，简要介绍如下。临床研究团队：临床试验中，该团队对试验质量承担主要责任，对研究人员的要求是具有高级职称，专业知识和经验丰富，取得GCP培训合格证书，掌握相关法律法规等。试验开始前，研究团队要对试验设计方案、患者知情同意书、临床试验观察表进行审核，并组织研究成员开展培训工作。试验开始后，接受相关人员和管理部门的监督检查。
机构质控小组：质控小组成员的要求是工作经验丰富，经过GCP培训，对试验项目进行全过程质量控制。(1)早期质控：前3例试验患者入组后，质控人员开展早期质控核查，内容包括患者是否签署知情同意书，是否满足入组要求。由于抗肿瘤药物的特殊性，患者多是常规治疗无效或肿瘤复发，才能参加临床试验，因此纳排标准非常严格。(2)中期质控：当受试者人数达到目标值的50%，质控人员开展中期质控核查，内容包括患者是否签署知情同意书，抽取一定比例患者对临床试验观察表的数据进行溯源，试验药品管理记录，不良反应上报数据等。由于患者的体质较差，且抗肿瘤药物的不良反应强，患者很容易出现不良事件，通过核查防止漏报、瞒报现象[4]。(3)终期质控：最后1例患者完成试验后，质控人员开展终期质控核查，内容包括试验产生的所有文件，患者的病例报告表、检查表，不良反应报告等。通过核查，确保患者信息的一致性，对以往发现的问题进行跟踪。
机构办公室：在质量控制体系中，机构办公室是领导者。其一，制定管理制度并不断完善；其二，组织试验人员进行培训；其三，依法管理试验档案资料，对试验项目进行全流程管理。如此，才能保证临床试验满足GCP要求，保证试验数据的真实性。
抗肿瘤新药临床试验时院内质控的关键点
抗肿瘤新药临床试验时，院内质控小组是由各专业组的质控员、机构办公室的质控员、临床研究协调员等组成的。随着新药临床试验规范的完善，相关监督力度不断加强，院内质控要把握好以下几个关键点。严格执行纳排标准：纳入和排除标准是患者参加临床试验的基本要求，也是必备条件。对院内质控人员来说，应该严格执行纳排标准，保证患者完全符合要求。
注意试验的时序性：临床试验时，随机双盲试验比较常用，要求患者按照随机号入组，即：以药物编号为准，从小到大患者逐一入组，而不是操作上的随机性。实际工作中，研究人员严格遵循随机原则，影响试验的时序性，导致药物编号顺序和患者入组时间顺序不一致。对于这种情况，应加强药物管理，采用集中管理模式，由专人发放药品，可以避免这一问题。
确定访视时间窗：临床试验中，需要通过访视对患者进行检查、询问，获得试验研究信息[5]。不同的抗肿瘤新药，试验期内的访视次数也不同，少则1～2次，多则几十次，但有明确的访视时间窗，例如(7±1)d、(30±4)d等。部分研究人员不重视时间窗，认为提前几天或延迟几天无所谓，实际上会带来诸多影响。
动态监测异常指标：在试验终期，患者出组随访时，个别患者的检验指标可能出现异常值，通常分为两种：一是入组时指标正常，出组时指标异常；二是入组时指标异常，出组时进一步恶化。对于第一种情况，应该延长随访时间，动态监测异常指标的变化，直至恢复正常或无临床意义。对于第二种情况，获得患者同意后，应进行医学干预，保护患者的健康权益。关注个别患者的异常指标，能为新药评审、上市应用等工作，提供有价值的安全信息。
试验数据可溯源：临床试验中，数据可溯源是保证真实性的一大体现，为了做到这一点，在病例报告、统计分析报告、试验总结中的数据，均要有原始的数据资源，保证两者是一致的[6]。
不良事件的处理：临床试验中，不良事件的发生率越高，说明药物安全性越差。实际工作中，一些研究人员对不良事件的理解有偏差，将其等同于不良反应。如此，就可能导致不良事件的记录不全、严重不良事件上报不及时等。对于这种情况，对研究人员进行培训，加强试验沟通交流，可以有效解决这一问题，确保不良事件有完整详细的记录，能科学合理地进行处理。
提高抗肿瘤新药临床试验质量的建议和措施
学习管理规范：以GCP为例的质量管理规范，就是为了保证临床试验的规范性，保证试验结果的可靠性，保证试验患者的权益安全。研究人员应严格执行GCP要求，同时了解和药物相关的法规，例如药品注册管理办法、试验指导原则等，确保临床试验是合法的。加强沟通协调：质量控制的目的，是发现问题并解决问题，在这个过程中实现质量持续提升。临床试验项目开展中，一旦发现问题，应该和研究人员、负责人及时沟通确认，提出有效的应对措施，避免后续操作中出现同样的问题。临床试验机构，应定期对试验中出现的问题进行总结，组织机构办公室人员、各专业负责人、研究人员、质控人员召开会议交流，商定解决办法和途径。
监督试验过程：多中心临床试验中，可由组长单位派出协调员、监查员，应用价值有多个方面：(1)增强组长单位的责任心，对各个研究单位的试验进展、试验质量进行掌握。(2)加强研究单位的监督力度，确保研究内容的规范性，重视临床试验的各个环节[7]。(3)参与试验全程质量管理，可避免单个组织机构协调工作时存在的弊端，确保临床试验的透明度。(4)协调员或监查员具有丰富的理论和实践经验，能准确掌握质控指标，可以协助申办方对临床试验进行监督。
严格试验检测：抗肿瘤新药临床试验时，由于试验设计复杂，患者比较特殊，必须严格进行试验检测。
建设信息平台：院内临床试验质量控制时，可建立信息工作平台，将所有患者的资料输入计算机系统，方便查询和管理；研究人员输入试验数据时，要有原始记录的输入、删除、修改等记录；机构办公室内，可通过终端设备查询相关资料，线上了解试验进度和质量控制成果。
结 语
综上所述，随着生活饮食习惯改变、环境污染加重，近年来肿瘤疾病的发生率明显提升，严重威胁生命安全。抗肿瘤新药的研发，必须经过临床试验这一环节，常用的评价指标有不良反应、肿瘤体积改变、生存时间、生活质量等。基于GCP的质量控制体系下，临床试验过程中，院内质控的关键点包括纳排标准、试验时序、访视时间窗、异常指标、试验数据、不良事件，提示研究人员学习管理规范，加强沟通协调，监督试验过程，严格试验检测，并建设信息平台，切实提高试验质量。参考文献
[1]甘园,张琴,黄燕萍,等.新的药物临床试验机构开展药物临床试验工作的实践与思考[J].中国新药杂志,2019,28(22):2749-2753.
[2]邹丽敏,唐凌,齐玥丽,等.抗肿瘤药物申报联合用药早期临床试验的考虑[J].中国新药杂志,2020,29(6):614-617.
[3]周明,夏琳,陈东梅,等.抗肿瘤新药首次人体试验临床研究方案撰写考虑[J].中国新药杂志,2020,29(4):389-391.
[4]江旻,朱彤,季加孚,等.药物不良事件自动预警模型在药物临床试验安全性评价中的应用[J].中国临床药理学杂志,2019,35(6):573-576.
[5]康柳枝,陈瑞家,陈曦.如何提高质控员在药物临床试验过程中的作用[J].海峡药学,2019,31(9):289-291.
[6]赵淑华,刘晓红,江旻.抗肿瘤新药Ⅰ期临床试验的风险管理[J].中国新药杂志,2020,29(7):749-752.
[7]谭朝丹,王贤稳,李婷,等.基于普通医院信息系统的药物临床试验管理规范项目信息化管理探索[J].中国临床研究,2020,33(3):411-413.
