药物混合调配技术对成品输液中不溶性微粒的控制情况分析
发布时间：2020-12-01 点击：
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摘 要：目的 分析在PIVAS的药物集中混合调配过程中容易发生微粒污染的相关环节，规范药物混合调配的无菌操作技术，达到预防或减少微粒污染的目的。方法 2018年1—6月针对不同配伍的药品及溶媒，通过对照实验方法进行统计分析输液微粒污染的影响因素。结果 对于0.9%氯化钠注射液，≥10μm、≥25μm的微粒数是3个/mL、0.3个/mL；对于5%葡萄糖注射液，≥10μm、≥25μm的微粒数是0.6个/mL、0.1个/mL。维生素C注射液与溶媒配伍后，玻璃安瓿切割1/4周产生的微粒数最少，≥10μm、≥25μm的微粒数是5.82个/mL、0.55个/mL，不切割产生的微粒数最多，≥10μm、≥25μm的微粒数是7.21个/mL、1.1个/mL。维生素C注射液与溶媒配伍后，选用溶药针头规格1.2 mm产生的微粒数（≥10μm、≥25μm的微粒数是3.75个/mL、0.32个/mL）比1.6 mm的（≥10μm、≥25μm的微粒数是5.82个/mL、0.55个/mL）要少。维生素C注射液与溶媒配伍后，注射器使用45°斜形方式穿刺进入溶媒产生的微粒（≥10μm、≥25μm的微粒数是2.51个/mL、0.05个/mL）比垂直方式进入的微粒数（≥10μm、≥25μm的微粒数是3.75个/mL、0.32个/mL）要少。注射用头孢唑啉钠与溶媒预溶后，注射器穿刺1次产生的微粒数（≥10μm、≥25μm的微粒数是9.67个/mL、0.94个/mL）明显比穿刺2次的微粒数（≥10μm、≥25μm的微粒数是15.41个/mL、1.89个/mL）少。结论 选择最合适的器材，规范的药物混合调配技术，能够达到预防或减少微粒的污染，保障患者用药安全的目的。
关键词：药物混合调配技术 不溶性微粒 控制 情况分析
静脉输液作为疾病治疗的重要手段和临床用药重要途径，在药物治疗和用药途径方面占有很重要地位[1]。现阶段医院大部分的静脉输液均在静脉用药调配中心（PIVAS）中混合调配完成,药师在药物混合调配的过程中，往往因为混合调配技术的差异而人为引起一些不溶性微粒污染的问题。不溶性微粒与可见异物是控制注射剂产品质量的重要指标[2]，是《中华人民共和国药典》[3]明确规定的常规检查项目。输液中不溶性微粒可引起:静脉炎、肉芽肿、血管栓塞、热原反应;还可能导致肺动脉压升高、全身炎症反应综合征(SIRS)、脓毒病综合征、器官衰竭和其他血管物理方面的改变、血浆生化水平的改变、不可逆的病理改变等[4]。除药品本身存在微粒外，溶药器、环境和操作均为微粒来源，在无法有效改进溶药器前提下，控制环境和操作为主要手段[5]。而影响不溶性微粒形成操作方面的因素主要包括开启安瓿方法不当、针头大小型号、穿刺角度与次数相关[6]。为了促进患者获得良好的预后,在给予患者静脉输液治疗前,应该加强对输液不溶性微粒数的有效控制[7]。该研究从2018年1—6月分别从药品、溶媒两方面出发，综合玻璃安瓿切割方式、溶药针规格、注射器穿刺角度、穿刺频率等因素，对临床常用的西林瓶、安瓿两类药物包装，就药物混合调配过程中对100组成品输液中不溶性微粒的产生原因做初步的研究，采用对照实验的方法，使用微粒检测仪对成品输液中的微粒数量进行测定，根据不同药品及溶媒情况，选择最合适的器材，规范药物混合调配无菌操作技术，保证临床用药安全的目的。现报道如下。
ZWJ-20X注射液微粒检测仪、HR50-ⅡA2型净化工作台、20 m L一次性使用无菌单侧孔溶药注射器，溶药针规格1.6 mm、1.2 mm。
1.2 药品
实验所选用的药物均为临床常用、具有代表性及常规使用剂量的药品，安瓿组以维生素C注射液（易折型曲颈玻璃安瓿）1 g:5 m L/支为实验药品；西林瓶组以注射用头孢唑啉钠0.5 g/瓶为实验药品；溶媒以0.9%氯化钠注射液250 m L和5%葡萄糖注射液250 m L为实验药品。
1.3 方法
严格按照无菌技术操作规范，在局部百级的洁净工作台上对药品进行混合调配。分组、分类对安瓿进行玻璃安瓿切割方式、溶药针头规格、注射器穿刺角度、穿刺频率对照实验研究。采用《中华人民共和国药典》（2015年版四部）规定的不溶性微粒检查法进行测定，记录不同情况下溶液中≥10μm、≥25μm的微粒数。
1.3.1 溶媒微粒的空白值测定
取经澄明度检查合格的5%葡萄糖注射液、0.9%氯化钠注射液各5瓶（250 mL），按注射液微粒分析仪操作规程分别取样测定微粒，连续测定3次，取平均值作为各瓶微粒数，将5瓶的微粒数均值作为选用溶媒的微粒空白值。1.3.2玻璃安瓿类切割方式影响实验(1)维生素C注射液2 g常规消毒后掰开安瓿，20 mL一次性使用无菌溶药注射器（溶药针规格1.6 mm）抽吸后，注射器垂直方式穿刺注入5%葡萄糖注射液中，微粒测定。
(2)维生素C注射液2 g使用砂轮环形切割瓶颈半周，常规消毒后掰开安瓿，20 m L一次性使用无菌溶药注射器（溶药针规格1.6 mm）抽吸后，注射器垂直方式穿刺注入5%葡萄糖注射液中，微粒测定。
(3)维生素C注射液2 g使用砂轮环形切割瓶颈1/4，常规消毒后掰开安瓿，20 m L一次性使用无菌溶药注射器（溶药针规格1.6 mm）抽吸后垂直方式穿刺注入5%葡萄糖注射液中，微粒测定。
以上3组各混合调配10瓶成品输液，每瓶依法连续测定3次，取平均值作为各瓶微粒数，3组将10瓶的微粒数均值对照，选择微粒数最少的组即为最佳安瓿切割方式。
1.3.3 溶药针规格对安瓿类药物混合调配的影响实验
(1)维生素C注射液2 g以最佳方式切割，使用20 mL一次性使用无菌溶药注射器（溶药针规格1.6 mm）抽吸，垂直方式注入5%葡萄糖注射液中，微粒测定。(2)维生素C注射液2 g以最佳方式切割，使用20 mL一次性使用无菌溶药注射器（溶药针规格1.2 mm）抽吸，垂直方式注入5%葡萄糖注射液中，微粒测定。两组各混合调配10瓶成品输液，每瓶依法连续测定3次，取平均值作为各瓶微粒数，两组将10瓶的微粒数均值对照，选择微粒数最少的组即为最佳溶药针规格。
1.3.4 溶媒胶塞注射器穿刺角度的影响实验
(1)维生素C注射液2 g最佳方式切割，使用最佳规格溶药针注射器抽吸，垂直方式注入5%葡萄糖注射液中，微粒测定。(2)维生素C注射液2 g最佳方式切割，使用最佳规格溶药针注射器抽吸，45°斜形方式穿刺注入5%葡萄糖注射液中，微粒测定。两组各混合调配10瓶成品输液，每瓶依法连续测定3次，取平均值作为各瓶微粒数，两组将10瓶的微粒数均值对照，选择微粒数最少的组即为最佳输液胶塞穿刺角度。
1.3.5 西林瓶胶塞穿刺频率的影响实验
(1)注射用头孢唑啉钠5.0 g使用20 mL注射器抽吸足够的溶媒，首先对10个西林瓶进行逐个稀释溶解，再逐个进行药液抽吸（西林瓶，穿刺2次/个），最佳穿刺角度注入0.9%氯化钠注射液后微粒测定。(2)注射用头孢唑啉钠5.0 g使用20 mL注射器抽吸足够的溶媒，分别对单个西林瓶内的药物进行稀释溶解后立即抽吸(西林瓶，穿刺1次/个)，最佳穿刺角度注入0.9%氯化钠注射液后微粒测定。两组各混合调配10瓶成品输液，每瓶依法连续测定3次，取平均值作为各瓶微粒数，两组将10瓶的微粒数均值对照，选择微粒数最少的组即为最佳穿刺频率。
1.4 统计方法
该文选用SPSS 20.0统计学软件对相关数据进行统计处理，计数资料采用频数表示。
两种溶媒均符合2015年版《中华人民共和国药典》四部中注射液不溶性微粒限量的规定[8]，为合格产品。见表1。
表1 空白溶媒微粒数测定结果（个/m L)
2.2 玻璃安瓿切割方式影响实验
维生素C注射液与溶媒配伍后，玻璃安瓿切割1/4周产生的微粒数最少，不切割产生的微粒数最多，所以混合调配玻璃安瓿药品时，使用砂轮对玻璃安瓿切割1/4周产生的微粒数最少，为最佳切割方式。见表2。
表2 玻璃安瓿切割方式不同注射液微粒数测定结果（个/m L)
2.3 注射器溶药针头规格对安瓿类药物混合调配的影响实验
维生素C注射液与溶媒配伍后，选用溶药针头规格1.2 mm产生的微粒数比1.6 mm的要少，且不明显影响配置速度。所以混合调配药物时在不影响工作效率的情况下选用规格为1.2 mm注射器溶药针头时产生的微粒数较少。见表3。
表3 溶药针头规格不同注射液微粒数测定结果（个/m L)
2.4 注射器穿刺角度对溶媒胶塞的影响实验
维生素C注射液与溶媒配伍后，注射器使用45°斜形方式穿刺进入溶媒产生的微粒比垂直方式进入的微粒数要少，所以45°斜形方式为注射器穿刺的最佳角度。见表4。
表4 注射器穿刺角度不同注射液微粒数测定结果（个/m L)
2.5 西林瓶胶塞穿刺频率的影响实验
测定结果显示，注射用头孢唑啉钠与溶媒预溶后，注射器穿刺1次产生的微粒数明显比穿刺2次的微粒数少，所以混合调配西林瓶药品时穿刺频率越低产生的微粒数越少。见表5。
表5 穿刺频率不同注射液微粒数测定结果（个/m L,n=10)
综上所述，通过对调配人员进行专业技能培训，使其充分掌握静脉药物混合调配技巧，严格执行无菌操作、选择最合适的器材，规范的药物混合调配技术，能够达到预防或减少微粒的污染，有助于提高成品输液质量和效率，最终达到保障患者用药安全，减少不良反应发生率的目的。
参考文献
[1]赵志刚.中国输液安全与防护蓝皮书[M].北京:人民卫生出版社,2016:3.
[2]彭姝,李慧芬,任重远,等.影响输液不溶性微粒的相关因素[J].中国药品标准,2019,20(2):101-109.
[3]国家药典委员会.中华人民共和国药典[S].四部.北京:中国医药科技出版社,2015:114.
[4]彭姝,张军,李慧芬,等.输液中不溶性微粒的危害综述[J].中国药事,2018,32(8):1058-1063.
[5]肖佳庆,李俐.不同配药方式对静脉输液制剂中不溶性微粒的影响[J].中国消毒学杂志,2017,34(12):1117-1118,1121.
[6]竺莉莉,王秀文.配置环境及药物配伍对输液不溶性微粒的影响[J].临床医药文献电子杂志,2017,4(55):10745,10748.
[7]国家药典委员会.中华人民共和国药典[S].四部.北京:中国医药科技出版社,2015:115.
[8]刘英,韩梦琪,张传开,等.静脉用药中防范安瓿玻璃微粒对人体危害的研究进展[J].解放军护理杂志,2014,31(4):40-41.
[9]段元清.细节思维管理法对静脉用药调配中心输液微粒的控制效果分析[J].中国药房,2017,28(5):694-698.
[10]雒翠霞.静脉药物配置中心集中干预对输液微粒污染的控制效果评价[J].中国现代医药杂志,2019,5(21):86-87.
[11]尹业东,王安翠,颜江河.5种药物不同输液浓度中不溶性微粒测定分析[J].临床医药文献电子杂志,2018,5(3):7-9.
关键词：药物混合调配技术 不溶性微粒 控制 情况分析
静脉输液作为疾病治疗的重要手段和临床用药重要途径，在药物治疗和用药途径方面占有很重要地位[1]。现阶段医院大部分的静脉输液均在静脉用药调配中心（PIVAS）中混合调配完成,药师在药物混合调配的过程中，往往因为混合调配技术的差异而人为引起一些不溶性微粒污染的问题。不溶性微粒与可见异物是控制注射剂产品质量的重要指标[2]，是《中华人民共和国药典》[3]明确规定的常规检查项目。输液中不溶性微粒可引起:静脉炎、肉芽肿、血管栓塞、热原反应;还可能导致肺动脉压升高、全身炎症反应综合征(SIRS)、脓毒病综合征、器官衰竭和其他血管物理方面的改变、血浆生化水平的改变、不可逆的病理改变等[4]。除药品本身存在微粒外，溶药器、环境和操作均为微粒来源，在无法有效改进溶药器前提下，控制环境和操作为主要手段[5]。而影响不溶性微粒形成操作方面的因素主要包括开启安瓿方法不当、针头大小型号、穿刺角度与次数相关[6]。为了促进患者获得良好的预后,在给予患者静脉输液治疗前,应该加强对输液不溶性微粒数的有效控制[7]。该研究从2018年1—6月分别从药品、溶媒两方面出发，综合玻璃安瓿切割方式、溶药针规格、注射器穿刺角度、穿刺频率等因素，对临床常用的西林瓶、安瓿两类药物包装，就药物混合调配过程中对100组成品输液中不溶性微粒的产生原因做初步的研究，采用对照实验的方法，使用微粒检测仪对成品输液中的微粒数量进行测定，根据不同药品及溶媒情况，选择最合适的器材，规范药物混合调配无菌操作技术，保证临床用药安全的目的。现报道如下。
1 材料与方法
1.1 仪器ZWJ-20X注射液微粒检测仪、HR50-ⅡA2型净化工作台、20 m L一次性使用无菌单侧孔溶药注射器，溶药针规格1.6 mm、1.2 mm。
1.2 药品
实验所选用的药物均为临床常用、具有代表性及常规使用剂量的药品，安瓿组以维生素C注射液（易折型曲颈玻璃安瓿）1 g:5 m L/支为实验药品；西林瓶组以注射用头孢唑啉钠0.5 g/瓶为实验药品；溶媒以0.9%氯化钠注射液250 m L和5%葡萄糖注射液250 m L为实验药品。
1.3 方法
严格按照无菌技术操作规范，在局部百级的洁净工作台上对药品进行混合调配。分组、分类对安瓿进行玻璃安瓿切割方式、溶药针头规格、注射器穿刺角度、穿刺频率对照实验研究。采用《中华人民共和国药典》（2015年版四部）规定的不溶性微粒检查法进行测定，记录不同情况下溶液中≥10μm、≥25μm的微粒数。
1.3.1 溶媒微粒的空白值测定
取经澄明度检查合格的5%葡萄糖注射液、0.9%氯化钠注射液各5瓶（250 mL），按注射液微粒分析仪操作规程分别取样测定微粒，连续测定3次，取平均值作为各瓶微粒数，将5瓶的微粒数均值作为选用溶媒的微粒空白值。1.3.2玻璃安瓿类切割方式影响实验(1)维生素C注射液2 g常规消毒后掰开安瓿，20 mL一次性使用无菌溶药注射器（溶药针规格1.6 mm）抽吸后，注射器垂直方式穿刺注入5%葡萄糖注射液中，微粒测定。
(2)维生素C注射液2 g使用砂轮环形切割瓶颈半周，常规消毒后掰开安瓿，20 m L一次性使用无菌溶药注射器（溶药针规格1.6 mm）抽吸后，注射器垂直方式穿刺注入5%葡萄糖注射液中，微粒测定。
(3)维生素C注射液2 g使用砂轮环形切割瓶颈1/4，常规消毒后掰开安瓿，20 m L一次性使用无菌溶药注射器（溶药针规格1.6 mm）抽吸后垂直方式穿刺注入5%葡萄糖注射液中，微粒测定。
以上3组各混合调配10瓶成品输液，每瓶依法连续测定3次，取平均值作为各瓶微粒数，3组将10瓶的微粒数均值对照，选择微粒数最少的组即为最佳安瓿切割方式。
1.3.3 溶药针规格对安瓿类药物混合调配的影响实验
(1)维生素C注射液2 g以最佳方式切割，使用20 mL一次性使用无菌溶药注射器（溶药针规格1.6 mm）抽吸，垂直方式注入5%葡萄糖注射液中，微粒测定。(2)维生素C注射液2 g以最佳方式切割，使用20 mL一次性使用无菌溶药注射器（溶药针规格1.2 mm）抽吸，垂直方式注入5%葡萄糖注射液中，微粒测定。两组各混合调配10瓶成品输液，每瓶依法连续测定3次，取平均值作为各瓶微粒数，两组将10瓶的微粒数均值对照，选择微粒数最少的组即为最佳溶药针规格。
1.3.4 溶媒胶塞注射器穿刺角度的影响实验
(1)维生素C注射液2 g最佳方式切割，使用最佳规格溶药针注射器抽吸，垂直方式注入5%葡萄糖注射液中，微粒测定。(2)维生素C注射液2 g最佳方式切割，使用最佳规格溶药针注射器抽吸，45°斜形方式穿刺注入5%葡萄糖注射液中，微粒测定。两组各混合调配10瓶成品输液，每瓶依法连续测定3次，取平均值作为各瓶微粒数，两组将10瓶的微粒数均值对照，选择微粒数最少的组即为最佳输液胶塞穿刺角度。
1.3.5 西林瓶胶塞穿刺频率的影响实验
(1)注射用头孢唑啉钠5.0 g使用20 mL注射器抽吸足够的溶媒，首先对10个西林瓶进行逐个稀释溶解，再逐个进行药液抽吸（西林瓶，穿刺2次/个），最佳穿刺角度注入0.9%氯化钠注射液后微粒测定。(2)注射用头孢唑啉钠5.0 g使用20 mL注射器抽吸足够的溶媒，分别对单个西林瓶内的药物进行稀释溶解后立即抽吸(西林瓶，穿刺1次/个)，最佳穿刺角度注入0.9%氯化钠注射液后微粒测定。两组各混合调配10瓶成品输液，每瓶依法连续测定3次，取平均值作为各瓶微粒数，两组将10瓶的微粒数均值对照，选择微粒数最少的组即为最佳穿刺频率。
1.4 统计方法
该文选用SPSS 20.0统计学软件对相关数据进行统计处理，计数资料采用频数表示。
2 结果
2.1 空白溶媒微粒数测定两种溶媒均符合2015年版《中华人民共和国药典》四部中注射液不溶性微粒限量的规定[8]，为合格产品。见表1。
表1 空白溶媒微粒数测定结果（个/m L)
2.2 玻璃安瓿切割方式影响实验
维生素C注射液与溶媒配伍后，玻璃安瓿切割1/4周产生的微粒数最少，不切割产生的微粒数最多，所以混合调配玻璃安瓿药品时，使用砂轮对玻璃安瓿切割1/4周产生的微粒数最少，为最佳切割方式。见表2。
表2 玻璃安瓿切割方式不同注射液微粒数测定结果（个/m L)
2.3 注射器溶药针头规格对安瓿类药物混合调配的影响实验
维生素C注射液与溶媒配伍后，选用溶药针头规格1.2 mm产生的微粒数比1.6 mm的要少，且不明显影响配置速度。所以混合调配药物时在不影响工作效率的情况下选用规格为1.2 mm注射器溶药针头时产生的微粒数较少。见表3。
表3 溶药针头规格不同注射液微粒数测定结果（个/m L)
2.4 注射器穿刺角度对溶媒胶塞的影响实验
维生素C注射液与溶媒配伍后，注射器使用45°斜形方式穿刺进入溶媒产生的微粒比垂直方式进入的微粒数要少，所以45°斜形方式为注射器穿刺的最佳角度。见表4。
表4 注射器穿刺角度不同注射液微粒数测定结果（个/m L)
2.5 西林瓶胶塞穿刺频率的影响实验
测定结果显示，注射用头孢唑啉钠与溶媒预溶后，注射器穿刺1次产生的微粒数明显比穿刺2次的微粒数少，所以混合调配西林瓶药品时穿刺频率越低产生的微粒数越少。见表5。
表5 穿刺频率不同注射液微粒数测定结果（个/m L,n=10)
3 讨论
《中国药典》（四部）2015版不溶性微粒检查法中规定，标示装量为100 m L或100 m L以上的静脉用注射液除另有规定外，每1 m L中含10μm及10μm以上的微粒数不得超过25粒，含25μm及25μm以上的微粒数不得超过3粒[7]。从表2中可以看出，不同切割方式使落入玻璃安瓿内的微粒有显着差异。根据玻璃安瓿切割方式影响实验,玻璃安瓿切割1/4周产生的微粒数最少，为最佳切割方式。目前安瓿制剂大多为易折型曲颈安瓿，但在临床使用过程中，由于生产工艺的差别，仍然存在易折型玻璃安瓿曲颈不易折断，还需要再次切割的情况，影响了安瓿的正常使用[8]。造成这种现象的原因主要是因为安瓿外颈普遍超过国家标准，安瓿割痕的长度、深度及颈壁厚度不规范，导致易折型玻璃安瓿曲颈不易折断或折断后玻璃微粒增加的情况，这些不足有待于药品生产企业加强技术改造，从而提高临床用药质量安全，并为临床工作提供便利。段元清[9]和雒翠霞[10]的研究表明抽吸注射液时应选用侧孔针头，以减少对橡胶瓶塞的切割作用；合理选择注射器型号，尽量使用型号较小的针头。但其对侧孔注射器针头型号大小对不溶性微粒的影响未进行更深入研究。该研究表3中可以看出，不溶性微粒的增加与溶药针头型号的大小呈正相关，1.2 mm型号的针头在溶药过程中产生的微粒数较少，且不明显影响配置速度。表4中用45°斜形方式穿刺进入溶媒产生的微粒比垂直方式进入的微粒数显着要少，是因为45°角针头与瓶塞接触的面积较少，易刺入瓶塞，且速度较快，而且可减少对胶塞的切割，减少了胶塞微粒的产生，所以45°斜形方式为注射器穿刺的最佳角度。表5中注射器穿刺1次产生的微粒数明显比穿刺2次的微粒数少，是因为药物配置过程中使用的一次性无菌溶药注射器，由于针头反复穿刺瓶塞，容易导致瓶塞微粒进入液体中[11]，所以混合调配西林瓶药品时穿刺频率越低产生的微粒数越少。综上所述，通过对调配人员进行专业技能培训，使其充分掌握静脉药物混合调配技巧，严格执行无菌操作、选择最合适的器材，规范的药物混合调配技术，能够达到预防或减少微粒的污染，有助于提高成品输液质量和效率，最终达到保障患者用药安全，减少不良反应发生率的目的。
参考文献
[1]赵志刚.中国输液安全与防护蓝皮书[M].北京:人民卫生出版社,2016:3.
[2]彭姝,李慧芬,任重远,等.影响输液不溶性微粒的相关因素[J].中国药品标准,2019,20(2):101-109.
[3]国家药典委员会.中华人民共和国药典[S].四部.北京:中国医药科技出版社,2015:114.
[4]彭姝,张军,李慧芬,等.输液中不溶性微粒的危害综述[J].中国药事,2018,32(8):1058-1063.
[5]肖佳庆,李俐.不同配药方式对静脉输液制剂中不溶性微粒的影响[J].中国消毒学杂志,2017,34(12):1117-1118,1121.
[6]竺莉莉,王秀文.配置环境及药物配伍对输液不溶性微粒的影响[J].临床医药文献电子杂志,2017,4(55):10745,10748.
[7]国家药典委员会.中华人民共和国药典[S].四部.北京:中国医药科技出版社,2015:115.
[8]刘英,韩梦琪,张传开,等.静脉用药中防范安瓿玻璃微粒对人体危害的研究进展[J].解放军护理杂志,2014,31(4):40-41.
[9]段元清.细节思维管理法对静脉用药调配中心输液微粒的控制效果分析[J].中国药房,2017,28(5):694-698.
[10]雒翠霞.静脉药物配置中心集中干预对输液微粒污染的控制效果评价[J].中国现代医药杂志,2019,5(21):86-87.
[11]尹业东,王安翠,颜江河.5种药物不同输液浓度中不溶性微粒测定分析[J].临床医药文献电子杂志,2018,5(3):7-9.
