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 临床医学论文
肝细胞癌临床诊疗的研究进展
发布时间:2023-05-25 点击: 发布:本期刊
摘    要:肝癌是一种威胁人类健康的恶性肿瘤,肝细胞癌(HCC)是最常见的肝癌类型,约占所有肝癌的90%。乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒感染是HCC发生的主要危险因素,酒精性肝炎、脂肪性肝炎相关的HCC具有特殊的分子发病机制,分子生物学的高度发展和传统诊断方法的结合有助于HCC患者的精准治疗。该文对HCC的流行病学、病因学、病理生理学、诊断方式、治疗方式作一综述。
关键词:肝细胞癌;局部消融;化疗栓塞;
 
当前,肝癌已经成为全球性的健康问题,其发病率正逐年上升[1]。肝细胞癌(HCC)是最常见的肝癌类型,由于早期HCC患者症状不明显,确诊时多己处于晚期,可用的治疗方案少,导致大部分HCC患者预后不佳。近年来,随着表观遗传学、高通量测序、芯片等分子生物学技术的迅速发展,人们对HCC的分子机制有了更加全面且深入的认识。组学分析的应用有助于了解HCC中的关键信号通路和相关基因变异。这些高端生物学技术的开展发现了多种治疗肝癌的药物,如靶向药物、化疗药物和免疫药物等。此外,肝移植、肝动脉治疗、消融等技术的开展为HCC患者提供了更多的治疗方案。本综述总结了肝癌的流行病学、诊断、筛查和治疗等方面的现状和研究进展。
流行病学
HCC好发于>70岁的老年人,男性患病率高于女性。亚洲和非洲是肝癌发病率和死亡率最高的地区。由于较高的发病率和庞大的人口数量,我国已成为世界上肝癌患者最多的国家。
病因学
HCC的主要危险因素包括乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)感染、长期饮酒、糖尿病或肥胖相关的非酒精性脂肪肝(NASH)。其他较少见的危险因素包括原发性胆汁性肝硬化、血色素沉着症和α1-抗胰蛋白酶缺乏症。大多数的HCC发生在慢性肝病的基础上,而肝硬化是导致HCC最危险的因素。
HBV感染:亚洲和非洲HCC患者中HBV的感染率约为60%,而西方国家约为20%。HBV感染可以诱导基因突变,最终激活致癌基因。尽管HBV感染合并肝硬化的患者更容易发生HCC,但HBV感染即使在没有肝硬化的情况下也会增加HCC的患病风险。
HCV感染:与HBV不同,HCV是一种RNA病毒,不能整合到宿主基因组中,但是HCV引起的肝硬化患者中,每年仍有2%的概率发生HCC。
丁型肝炎病毒(HDV)感染:HDV也是一种RNA病毒,需要HBV表面抗原的存在才具有复制和传染能力。HDV感染与重症肝病密切相关。HBV/HDV混合感染患者相对于单纯HBV感染患者的HCC患病率明显更高。
酒精:长期饮酒会导致酒精性肝炎、肝硬化和肝癌。酒精相关性肝硬化的年发病率在1%~3%。酒精相关性肝硬化导致HCC的比例为15%~30%。慢性酒精中毒也会加速其他病因诱发HCC。
NASH:NASH是糖尿病或肥胖患者常见疾病,由于肥胖率的升高,NASH已成为世界大部分地区肝硬化的常见原因。尽管HCC在NASH相关肝硬化中的年发病率1%~2%低于肝炎病毒引起的肝硬化(3%~5%),但是定期监测NASH不容忽视。
病理生理学
HCC的发展是一个复杂的过程,其涉及持续的炎症损伤,包括与纤维化有关的肝细胞坏死和再生[2]。HCC的风险与肝硬化及进行性肝功能衰竭相关。HCC是致癌、抑癌基因改变和表观遗传学修饰的结果,导致了HCC巨大的分子异质性。
肝癌分子生物学表现
新一代高通量测序已经能够识别具有致癌及抑癌功能的差异基因。80%的HCC患者可以观察到端粒酶激活、病毒基因插入、染色体易位及基因扩增,其也是癌症最常见的基因改变。30%~50%的HCC患者存在Wnt-β-catenin信号通路激活。其他常见发生改变的基因包括TP53、RB1、CCNA2、CCNE1、PTEN、ARID1A、ARID2、RPS6KA3和NFE2L2。此外,参与表观遗传调控、氧化应激、AKT-m TOR和MAPK通路的基因变异也与HCC相关。CCND1、FGF19、VEGFA、MYC或MET基因扩增导致了包括酪氨酸激酶受体在内的多种致癌信号通路的激活。在HCC的发病机制中,除了致癌基因激活外,危险因素的协同作用受到了很大关注。例如,黄曲霉毒素B1的毒性作用因HBV感染而增强,特别是在GSTT1基因单一的患者中。此外,PNPLA3、TM6SF2和HSD17B13的多态性已经被确定与NASH的严重程度和HCC发病率相关,特别是在酒精摄入量过高的患者中。
肝癌临床诊断
影像学诊断:腹部超声发现肝结节或血清甲胎蛋白水平增高(>20 ng/m L)的患者需要及时进行影像学评估。直径<1 cm的肝结节,只需要3个月的短期随访超声检查。对于直径≥1 cm的病灶,应行增强CT或MRI检查。由于肝癌病灶具有丰富的血液供应,因此病变在CT或MRI上呈现出动脉期比周围组织信号强,而在静脉期和延迟期比周围实质信号弱的现象。
病理学诊断:国际共识指出肝细胞癌具有的组织学特征为间质浸润、细胞密度增加、瘤内门静脉形成、不对称动脉束、假腺体和弥漫性脂肪改变[3]。肝癌病理活检的敏感性约为70%,而在直径<2 cm的肿瘤中敏感性更低。因此单次活检有可能漏诊,并且很难区分HCC的分化级别。因而初次活检阴性的患者也要联合影像学检查进行确诊。若病变进展且有HCC的非典型外观,应考虑重复进行活检。
肝癌动态监测
HCC预后与肿瘤分期相关。70%的早期患者经过恰当的治疗后,中位生存期>5年,而晚期患者接受全身治疗后的中位生存期约为1~1.5年。因此,包括肝硬化和慢性HBV感染患者在内的高危人群,应定期进行HCC监测。指南建议,HCC筛查应每半年进行1次,腹部超声是最常用的筛查手段。目前用于HCC监测的唯一血液生物标志物是甲胎蛋白,虽然甲胎蛋白存在假阳性结果,但超声联合甲胎蛋白监测早期HCC的敏感性比单独应用B超增加了18%[4]。尽管CT、MRI的敏感性及特异性比超声高,但其辐射危害和医疗成本限制了应用范围。
肝癌临床治疗
80%~90%的HCC患者存在肝硬化。因此,患者的治疗方案需个体化,应根据肿瘤分期选择合适的干预措施。原则上,手术切除、肝移植和局部消融是治疗早期肝癌患者的首选方法,肝动脉化疗栓塞(TACE)是中期患者首选治疗方式,而晚期患者应先接受全身治疗。这些新兴疗法明显延长了肝癌患者的生存期:在Child-Pugh A和肝功能代偿期患者中,早期、中期和晚期HCC患者的中位生存期分别为36个月、16个月和6个月。
一线化疗药物:索拉非尼是一种酪氨酸激酶抑制剂,可以抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)、血小板衍生生长因子受体和Raf家族激酶的活性[5]。自2017年以来,索拉非尼一直被用于HCC患者的全身治疗。乐伐替尼是一种口服酪氨酸激酶抑制剂,可抑制VEGFR、成纤维细胞生长因子受体、血小板衍生生长因子受体、RET和KIT的活性。乐伐替尼于2018年7月获得国际医疗审核权威机构(FDA)批准用于治疗未接受化疗的HCC患者。纳武利尤单抗加速了活化T细胞攻击肿瘤。
二线化疗药物:瑞伐非尼是一种口服多重激酶抑制剂,可抑制具有促进血管生成、细胞增殖、细胞转移和肿瘤免疫作用的相关激酶的活性。卡博替尼可以抑制受体MET、VEGFR2和RET。雷莫芦单抗是一种完全人单克隆抗体(免疫球蛋白G1),可以通过与VEGFR2结合抑制血管生成。
肝动脉治疗:TACE可延长中期HCC患者的总体生存期,已成为治疗中期HCC患者的标准方法。总体来看,接受TACE治疗的中期HCC患者总体生存期的中位数为30个月。
放射治疗:体外放射治疗不仅可以在肝内对不同大小和分期的HCC肿块实现放射反应,而且可以减少肝外转移。放疗尤其适用于不能进行手术切除或肿瘤体积较小的HCC患者。
肝部分切除术:肝部分切除术是不伴肝硬化的HCC患者的首选治疗方法。失代偿期肝硬化患者不能实施肝部分切除术,肝移植是可以选择的方案。门静脉高压(CSPH)定义为肝静脉压力>10 mm Hg,食管静脉曲张或腹水是CSPH常见表现[6]。通过瞬态弹性成像测量肝脏硬度可以识别CSPH。CSPH增加了HCC患者的死亡风险,也增加了术后肝功能失代偿的风险。门脉压力正常且血清胆红素正常的患者5年生存率为70%,而当两种不利因素同时存在时,生存率仅为50%甚至更低。大多数临床医生将手术适应证限制在单发肿瘤患者,因为多发病灶与术后高复发率和生存受损严重相关。肿瘤大小不是一个明确的限定因素,但血管浸润和扩散的风险随着肿瘤体积的增加而提升。另一种手术方法为腹腔镜手术,与开放手术相比,二者长期生存率差别较小。
肝移植术:理论上,肝移植是HCC患者最好的选择,因为其可以同时治愈肿瘤和潜在的肝硬化。HCC患者肝移植的最佳适应证为肝脏单发5 cm的结节或≤3个3 cm的结节。通常,肝移植后的5年生存率为70%,复发率为10%~15%。血清甲胎蛋白水平和肿瘤总体积(并非肿瘤大小和数量)可以预测肝移植前后的治疗价值[7]。
肝癌消融术:影像学指导下的消融技术被认为是一种潜在的治疗早期体积较小HCC的有效方法。原则上,消融治疗可作为单发且<2 cm肿瘤的首选治疗方法以及早期肿瘤(一般为单发4 cm或2个≤3 cm肿瘤)的手术替代治疗。当患者出现肝功能障碍、多个肿瘤结节及肝移植禁忌证时,消融治疗可能是一个比较好的选择。消融是通过化学、热学或电学的方法来直接杀伤肿瘤。
射频消融(RFA)和微波消融(MWA)是公认的热消融技术[8]。(1)RFA:RFA是最常用的局部消融技术,其在肝癌缓解率和总生存期方面明显优于经皮乙醇注射治疗。RFA为早期肝脏单发肿瘤(约2 cm)的一线治疗方法,也是早期3~4 cm或2~3 cm单发肿瘤的手术替代方法。肿瘤大小决定了射频消融的疗效。此外,HCC患者实施RFA后的中位总生存期约为60个月,5年复发率为50%~70%[9]。(2)MWA:MWA的优点是微创,而且比射频消融的覆盖区域更大。总体来看,MWA与RFA在术后2年症状表现和肝脏肿瘤发展方面没有显著差异。
结语
目前,无论HCC处于何种阶段,临床均有合适的治疗方案,改善患者的症状,延长生存期。然而,在几个方面仍有改进的余地:(1)提前获取HCC患者恶变的危险因素是降低死亡率的最佳办法。抗病毒药物在治疗HBV感染的同时,可对HCC的发病率产生影响,包括戒烟、限酒和减肥在内的健康生活习惯也将影响HCC的发病率。(2)HCC局部消融、化疗栓塞及手术切除后的复发和扩散是治疗HCC的主要障碍,因此迫切需要有效的辅助治疗。(3)肿瘤放射学评价及其预测疗效的能力:由于肝癌局部治疗的目的是使病灶完全坏死,所以评估肿瘤的变化不能仅凭病灶直径的前后变化,还要结合动脉期造影剂摄取量来评估这一变量,这就是欧洲肝脏研究协会(EASL)标准和实体肿瘤反应评估标准(m RECIST)建立的基本原理,m RECIST纳入了肿瘤的直径参数。然而,m RECIST在评估HCC全身治疗中的价值尚不明确。(4)由于全身治疗引起的血流动力学改变而导致的对比造影剂吸收降低不应被认为是病灶坏死,包括免疫疗法在内的治疗方案仍在研究中。例如,程序性细胞死亡蛋白-1 (PD-1)免疫检查点抑制剂纳武利尤单抗显示出具有15%~20%的抗肿瘤作用,而且具有较高的安全性[10]。(5)通过分子方法学鉴定新的治疗靶点和预后因子被寄予了很大的希望。临床医生应根据HCC的具体分期和分子学实现精准治疗,但这种精准治疗可能会受到肝结节内和结节间肿瘤异质性以及肿瘤进化异质性的限制。血液循环肿瘤产物的鉴定(液体活检)可能会超越这些限制,这种方法仍处于研究阶段,尚未被应用于临床,但这些研究成果可能会将HCC患者的精准治疗提升到一个新的高度。
 
参考文献
[1]关鑫FcRn介导索拉非尼肝细胞癌原发性耐药机制的研究[D].长春:吉林大学,2022.
[2]张恒.MTA2诱导R-Loop促进肝细胞癌干细胞形成[D].天津:南开大学2020.
[3]李若坤.MR磁敏感加权成像在肝硬化结节多步癌变中的临床应用研究[D].上海:复旦大学,2012.
[4]赵丹丹HBV相关系列肝病新型诊断标志物及模型研究[D].石家庄河北医科大学,2022.
[5]吴凌云.脂肪源性间充质干细胞在肝癌放射增敏中的作用及机制研究[D]杭州:浙江大学, 2020.
[6]徐岗基于文献计量学的肝脏肿瘤治疗领域的临床及实验研究[D].北京:北京协和医学院2021.
[7]邰沁文自体肝移植的临床和相关实验研究[D]乌鲁木齐新疆医科大学2013.
[8]吴俊杰原发性肝癌微波消融与TACE的疗效比较的单中心研究[D].西宁:青海大学2021.
[9]郑航微波消融和手术切除治疗肝细胞肝癌(3~5 cm)的疗效比较[D]青岛:山东大学,2021.
[10]王志杰,高鹏,丁劲.免疫检查点抑制剂治疗肝细胞癌的进展与挑战[J]海军军医大学学报2022 43(8):857-866.
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